益补方对肺结核合并糖尿病患者近期疗效及T细胞亚群的影响

沈凌筠 杨永锐 陆霓虹 刘 幸 李海雯 赵雁红 王 戈 骆鹏举 杜映荣

(云南省传染性疾病临床医学中心/昆明市第三人民医院,昆明,650301)

肺结核(Tuberculosis,TB)是我国常见的传染性疾病,抗结核药物有治疗结核、防止传播的重要作用,但随着联合用药的不规范,耐药结核病逐渐增加[1]。我国第五次结核病流行学调查报告显示,我国结核分枝杆菌总耐药率为42.1%[2],在世界卫生组织(World Health Organization,WHO)2018年的一项报告中指出,全球耐药结核病的治疗成功率仅为55%[3],高耐药率增加了患者治疗时间、费用,死亡率的增高也给结核病防控工作带来了更多困难。而随着经济发展,世界范围内糖尿病的患者日益增多,2017年全球糖尿病患者约为4.25亿,已成为全球肆虐的流行性疾病。中国的成年糖尿病患者也逐渐增多,成为中国公共卫生的重要问题[4],肺结核合并糖尿病已成为重要的相关性疾病[5]。有Meta分析显示,糖尿病还可以增加结核的耐药性[6],故在治疗耐药肺结核合并糖尿病的患者存在巨大挑战。中医在防治传染性疾病方面一直发挥着重要作用。我科自2019年开始运用益补方中药配方颗粒配合治疗耐多药肺结核合并2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)的患者,该方在提高免疫力、增加药物敏感性、提高疗效等方面显示出了较好价值,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年6月在昆明市第三人民医院耐多药肺结核合并糖尿病的患者80例作为研究对象,按照随机数字表法随机分为观察组和对照组,每组40例。观察组中男17例,女23例,年龄33～75岁,平均年龄(56.7±8.3)岁,初治9例,复治31例,病变累及1个叶段2例,2个叶段7例,3个及以上叶段31例,肺结构性破坏为空洞型29例,支扩11例,肺叶损毁10例,HbA1c 6.9～10.6%,平均HbA1c(8.17±1.16)%;对照组中男19例,女13例,年龄37～74岁,平均年龄(54.8±9.1)岁,初治7例,复治33例,病变累及1个叶段3例,2个叶段7例,3个及以上叶段30例,肺结构性破坏为空洞型31例,支扩12例,肺叶损毁7例,HbA1c 7.0～10.4%,平均HbA1c(7.94±1.23)%;2组患者一般资料经统计学分析,差异有统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经过我院伦理委员会批准(伦理审批号:2018041901)。

1.2 诊断标准 1)耐药肺结核(包括单耐药、多耐药、耐多药等)符合《肺结核诊断和治疗指南》[7]相关诊断标准;2)T2DM符合2013版《中国2型糖尿病防治指南》的诊断标准[8]。

1.3 纳入标准 1)所有患者的痰培养确诊为结核分支杆菌感染[9];2)符合诊断标准;3)年龄18～75岁,男女不限;4)患者本人知情同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1)合并肝、肾、心、脑等其他系统器质性病变者;2)近3个月服用过中药或者不能接受中药治疗者;3)患有自身免疫相关性疾病或应用免疫抑制剂者;4)孕妇;5)不能配合完成本研究者。

1.5 脱落与剔除标准 1)脱落标准:a.因各种原因自行退出者;b.出现严重不良反应及并发症,且无法继续参与本研究者。2)剔除标准:a.不遵医用药及复诊者;b.不遵循本研究规则者;c.非第一次参与类似研究者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 1)耐药肺结核的治疗。根据患者耐药情况和用药史设计化疗方案,其中至少包括4种以上的有效药物,包括吡嗪酰胺(Z)(苏州弘森药业股份有限公司,国药准字H32024490)、一种注射剂[阿米卡星(Am)(华中药业股份有限公司,国药准字H42021497)、卡那霉素(Km)[上海现代哈森(商丘)药业有限公司,国药准字H412021927]、卷曲霉素(Cm)(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20055189)]、一种氟喹诺酮类抗生素[左氧氟沙星(Lfx)[第一三共制药(北京)有限公司,国药准字H20000655]或莫西沙星(Mfx)(重庆华邦制药有限公司,国药准字H20193406)、对氨基水杨酸(PAS)(辽宁康博士制药有限公司,国药准字H21023105)或环丝氨酸(Cs)(Dong-ASTCo.,Ltd,注册证号H20140984)或乙胺丁醇(E)(上海上药信谊药厂有限公司,国药准字H31021140)、丙硫异烟胺(Pto)(沈阳红旗制药有限公司,国药准字H21022339),故化疗方案为Z-Am(Km,Cm)-Lfx(Mfx)-PAS(Cs,E)-Pto(Eto)。以上药物除了注射剂以外需全程使用,而注射剂要求使用3个月以上。2)T2DM的治疗。所有患者给予胰岛素(徐州万邦金桥制药有限公司,国药准字H32024567)皮下注射治疗,以HbA1c≤7%为标准调整剂量。

1.6.2 观察组 观察组患者在对照组的基础上,给予中药免疫增强方——益补方口服。益补方的组成为:黄芪30 g、党参15 g、白术30 g、炙甘草9 g、升麻6 g、柴胡12 g、当归10 g、陈皮6 g、熟地黄20 g、川芎10 g、白芍10 g、茯苓20 g、枸杞子15 g、菟丝子10 g、女贞子10 g、防风10 g。以上所有中药均采用中药配方颗粒,广东一方制药有限公司生产提供,所有药品均由研究者处方后在医院药房领取。益补方用开水400 mL冲开,每次100 mL,早晚饭后1 h温服,2日1剂。以上2组均连续治疗6个月后进行观察。

1.7 观察指标 1)在患者治疗后3、6、9、12个月时分别检查痰菌转阴情况,痰结核菌涂片连续3个月结果为阴性视转阴;2)观察中医疗效、中医证候改善情况,包括咳嗽咳痰、盗汗、神疲懒言、咽干口燥等4个中医临床症状,根据患者的无、轻、中、重记为0、2、4、6分;3)在治疗前后3个月、6个月分别采取空腹静脉血检测空腹血糖(Fasting Blood Glucose,FBG)情况;4)观察患者肺部病灶吸收情况,根据胸部CT结果判定:根据病灶面积缩小>50%、≤50%、无变化和增加分为显著吸收、吸收、不变和恶化4个结果;病灶吸收率=(显著吸收+吸收)例数/总例数×100%[10];5)于治疗前后使用流式细胞仪检测2组患者细胞免疫指标,包括CD3+、CD4+、CD8+、辅助性T细胞1(T Helper Cell 1,Th1)、辅助性T细胞2(T helper Cell 2,Th2)、辅助性T细胞17(T helper Cell 17,Th17)和调节性T细胞(Regulatory Cell,Treg)水平;6)记录整个治疗过程中患者的不良反应,包括胃肠道反应、白细胞降低、皮疹、肝功能受损等。

1.8 疗效判定标准 治愈:临床症状体征完全消失,证候积分减少程度≥95%,胸片示病灶完全吸收,痰涂片转阴;显效:临床症状体征显著改善,证候积分减少程度≥70%而<95%,胸片示病灶部分吸收;有效:临床症状体征好转,证候积分减少程度≥30%而<70%,胸片示病灶少部分被吸收;无效:临床症状体征无明显好转甚至加重,证候积分减少程度<30%,胸片示病灶少部分被吸收无明显吸收[11]。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者中医疗效比较 治疗6个月后,观察组中医疗效为87.50%,高于对照组的67.50%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者中医疗效比较[例(%)]

2.2 2组患者不同时间点痰涂片转阴率比较 观察组在治疗后3、6、9、12个月时的痰菌转阴率分别为32.50%、77.50%,82.50%和87.50%,均高于对照组,其中在第6、9和12个月时的痰菌转阴率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者不同时间点痰涂片转阴率比较[例(%)]

2.3 2组患者病灶吸收率比较 观察组病灶吸收率为87.50%,高于对照组的65.00%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者病灶吸收率比较[例(%)]

2.4 2组患者FBG变化情况比较 治疗前,2组患者FBG比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗3个月后,2组患者FBG显著下降(P<0.01),且观察组FBG低于对照组(P<0.05);治疗6个月后,2组患者血糖进一步下降,观察组较对照组下降程度更显著(P<0.01)。见表4。

表4 2组患者FBG变化情况比较

2.5 2组患者中医证候评分比较 治疗前,2组患者咳嗽咳痰、盗汗、神疲懒言和咽干口燥等症状比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者以上证候评分均显著下降(P<0.01),观察组下降情况显著优于对照组(P<0.01)。见表5。

表5 2组患者中医证候评分比较分)

2.6 2组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平 治疗前,2组患者的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者以上指标均显著改善,且观察组改善情况显著优于对照组(P<0.01)。见表6。

表6 2组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较

2.7 2组患者治疗前后Th1、Th2、Th17和Treg水平 治疗前2组患者的Th1、Th2、Th17和Treg水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者以上指标均显著改善(均P<0.01),其中与对照组比较,观察组改善情况显著优于对照组(P<0.01)。见表7。

表7 2组患者治疗前后Th1、Th2、Th17和Treg水平比较

2.8 2组患者不良反应发生率比较 治疗后,观察组发生胃肠道反应、白细胞降低、皮疹和肝功能受损的不良反应分为别15.00%、5.00%、2.50%、2.50%,对照组分别为27.50%、12.50%、10.00%、7.50%,观察组的不良反应发生率为25.00%,低于对照组的57.50%,差异有统计学意义(P<0.01)。见表8。

表8 2组患者不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

长期以来,TB在我国较为流行,并呈现高患病率、高耐药率、高死亡率和年低递减率的“三高一低”的特点。TB的治疗以化疗方案为主,应当遵循的原则是“早期、联合、适量、规律、全程”,但由于抗生素的滥用,加上结核治疗疗程长、药物不良反应导致部分患者用药不规律等原因,形成了耐药肺结核,成为抗痨工作的重点和难点[12]。针对耐药肺结核,需要使用多种药物联合,但随着治疗的时间延长,结核菌的耐药性不断升高,且患者肺纤维化逐日加重,肺内患处血运不良,导致药物有效浓度不能达到,进一步增加了耐药肺结核治疗的难度。而TB的发生与免疫力下降密切相关,故对于TB的治疗,在抗结核杆菌的同时,增强免疫也是主要治疗手段[13]。而糖尿病患者机体本身存在代谢紊乱,自身免疫功能下降,故合并糖尿病的TB患者耐药率进一步增高[14],而结核菌素又可损伤胰岛细胞,致使胰岛降糖功能和糖原代谢反应降低,导致血糖不易控制[15]。

耐药肺结核在中医学可以归属于“肺痨”范畴,患者多表现为咳嗽、咯血、潮热、盗汗等,本病的病机为“痨虫”感染和正气虚弱,其病位主要在肺,以肺阴虚为主,随着病情发展,可导致气阴两虚,甚至阴损及阳,治疗上以补虚培元和抗痨杀菌为原则[16]。T2DM在中医属于“消渴”范畴,其病机以阴虚为本,病位在肺、胃、肾,而关键在肾,治疗上以清热润燥、养阴生津为原则[17]。当“肺痨”合并“消渴”时,治疗当以扶正补气、滋阴补肾为主。基于以上理论,我科采用化学药物进行抗结核菌的同时,采用自拟中药免疫增强方——益补方口服。益补方的组成为:黄芪、党参、白术、炙甘草、升麻、柴胡、当归、陈皮、熟地黄、川芎、白芍、茯苓、枸杞子、菟丝子、女贞子和防风。本方为四君子汤、补中益气汤合左归丸三方化裁,四君子汤具有补气、益气健脾的功效,补中益气汤补中益气,升阳举陷,左归丸滋阴补肾,填精益髄,三方合用,具有补气健脾、升阳举陷和滋阴补肾的功效。

肺结核是以T细胞介导的细胞免疫反应,正常的CD3+、CD4+、CD8+水平对肺结核可发挥明显保护作用[18],Th1分泌的γ干扰素和白细胞介素2等可对细胞内病原体发挥作用,Th2分泌的白细胞介素4、白细胞介素5等可以抑制炎症反应,Th17分泌的白细胞介素17在自身免疫性疾病和机体防御反应中起重要作用,Treg可维持免疫平衡[11]。本研究显示,观察组口服6个月益补方后,患者淋巴细胞亚群水平、Th1、Th2、Th17和Treg水平改善程度显著优于对照组,在以上细胞免疫指标改善的同时,患者FBG显著下降,病灶吸收率高于对照组,说明益补方可以通过提高机体免疫力来改善血糖、增强化疗的作用。

本研究结果还显示,观察组患者中医证候评分下降情况显著优于对照组,由于耐多药肺结核和T2DM在中医的辨证中均以气阴两虚的表现为主,通过补气健脾、升阳举陷和滋阴补肾的中药治疗,患者的咳嗽咳痰、盗汗、神疲懒言和咽干口燥等气阴两虚可得到显著改善。观察组不良反应发生率低于对照组,说明益补方可以增强耐多药肺结核合并2型糖尿病患者机体免疫力,同时减少化疗的不良反应。

王鑫和杜识博[19]采用中药穴位贴敷联合西药治疗耐药肺结核,6个月后,发现观察组患者的免疫功能和肺功能均显著提高;孙瑜等[20]采在治疗耐药肺结核时,发现中药雾化联合穴位贴敷治疗可以纠正耐药肺结核患者机体的免疫失衡,缩短病菌转阴时间,同时可以促进病灶吸收。以上研究均说明中药在治疗耐药肺结核中具有一定优势,本研究结果与其一致。

综上所述,益补方可以显著提高耐多药肺结核合并2型糖尿病患者机体免疫功能,促进化疗作用,同时减少其不良反应,具有减毒增效的作用,可以作为耐多药肺结核合并2型糖尿病的广谱中药,值得临床推广应用。

利益冲突声明:无。