子宫内膜息肉与胰岛素抵抗关系的研究

李纯科 洪宇 梁海琪

子宫内膜息肉(endometrial polyps, EP)系子宫内膜间质及腺体的局灶性增生, 突起于子宫内膜表面, 是生育年龄女性中常见的良性疾病, 是导致异常子宫出血、不孕的重要因素, 但临床上多数患者并无明显症状,仅在偶然的盆腔超声检查中发现。目前尚未明确子宫内膜息肉的发病原因, 可能与遗传因素、雌孕激素受体失调、免疫炎症刺激、细胞增殖/凋亡失衡等因素相关［1］。现有研究发现, 糖尿病、高脂血症等代谢异常患者是子宫内膜息肉、子宫内膜增生和子宫内膜癌等子宫内膜增生性疾病的高发人群［2］, 胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)作为该类代谢性疾病的核心病理生理改变, 其对子宫内膜增殖的促进作用日益受到关注。本文旨在探讨子宫内膜息肉与IR 的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2021 年10 月～2022 年10 月在澳门镜湖医院妇产科住院的因异常子宫出血或(和)B 超提示宫腔内异常回声或宫腔占位性病变拟行宫腔镜检查的202 例患者的临床资料。纳入标准：①具有宫腔镜手术指征, 且无禁忌证；②经宫腔镜检查及子宫内膜病理证实为正常子宫内膜或子宫内膜息肉。排除标准：①已确诊糖尿病或糖耐量异常、高脂血症、多囊卵巢综合征；②近3 个月内服用过激素类药物；③存在行宫腔镜检查禁忌证；④子宫内膜息肉复发；⑤病理提示子宫内膜增生症、子宫内膜癌、子宫黏膜下肌瘤、子宫内膜炎。所有患者签署知情同意书,该研究经医院伦理委员会审核通过。将患者根据子宫内膜病理结果分为息肉组(子宫内膜息肉患者, 118 例)和对照组(正常子宫内膜组, 84 例)。

1.2 方法 所有患者禁食>8 h, 入院清晨采集肘静脉血, 采用化学发光全自动免疫分析仪测定血清空腹胰岛素(fast insulin, FIN)水平, 采用日本东芝全自动生化分析仪检测空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)。子宫内膜病理手术步骤及标本处理：手术当日于静脉全身麻醉下行宫腔镜下诊断性刮宫或电切术, 标本均送病理科, 经10%福尔马林液固定、石蜡包埋, 常规苏木素-伊红(HE)染色。子宫内膜组织病理学诊断参考WHO 2014 年［3］诊断标准。

1.3 观察指标 ①比较两组临床资料, 年龄、孕次(≤1 次、≥2 次)、产次(≤1 次、 ≥2 次)、月经周期(规则、不规则/闭经)、高血压(有、无)、体质量指数(body mass index, BMI)、腰围、臀围、腰臀比、子宫内膜分期(增殖期、分泌期)。BMI=体重/身高的平方(kg/m2)。②比较两组IR 相关指标, 包括FPG、FIN、HOMA-IR、G/I。采用稳态模型评估法建立胰岛素指数稳态模型(胰岛素抵抗指数)［(homeostatic model assessment-insulin resistance, HOMA-IR)：FIN×FPG/22.5］评估患者IR 状态。采用G/I 评价胰岛素的敏感性。③分析子宫内膜息肉发病的危险因素。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 (±s)表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验；子宫内膜息肉发病危险因素采用Logistic 回归分析。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 两组年龄、孕次、产次、高血压、BMI、臀围、腰臀比及子宫内膜分期比较, 差异无统计学意义(P>0.05)；息肉组月经不规则/闭经比例高于对照组, 腰围大于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较( ±s, n)

表1 两组临床资料比较( ±s, n)

注：与对照组比较, aP<0.05

项目 类别 息肉组(n=118) 对照组(n=84) t/χ2 P年龄(岁) 36.22±9.19 35.15±7.46 0.880 0.380孕次 ≤1 次 51 40 0.384 0.536≥2 次 67 44产次 ≤1 次 86 64 0.281 0.596≥2 次 32 20月经周期 规则 80 68 4.336 0.037不规则/闭经 38a 16高血压 有 7 8 0.921 0.337无111 76 BMI(kg/m2) 23.01±3.03 21.88±5.52 1.865 0.064腰围(cm) 78.15±5.50a 71.43±6.61 7.864 0.000臀围(cm) 91.00±8.61 88.86±6.25 1.942 0.054腰臀比 0.82±0.13 0.81±0.23 0.393 0.695子宫内膜分期 增殖期 72 54 0.223 0.636分泌期 46 30

2.2 两组患者IR 相关指标比较 两组FPG、G/I 比较,差异无统计学意义(P>0.05)；息肉组FIN 及HOMA-IR均高于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者IR 相关指标比较( ±s)

表2 两组患者IR 相关指标比较( ±s)

注：与对照组比较, aP<0.05

指标 息肉组(n=118) 对照组(n=84) t P FPG(mmol/L) 5.29±0.67 5.44±0.84 1.410 0.160 FIN(mIU/L) 8.61±0.80a 7.40±0.39 14.234 0.000 HOMA-IR 2.08±1.56a 0.90±0.43 7.817 0.000 G/I 0.83±0.35 0.90±0.50 1.171 0.243

2.3 子宫内膜息肉发病的危险因素分析 以子宫内膜息肉为因变量, 以表1、表2 中差异有统计学意义的指标为自变量, 进行赋值(1=子宫内膜息肉, 0=正常子宫内膜), 进行Logistic 多元回归分析, 结果显示：FIN≥10 mIU/L、HOMA-IR≥2.14、腰围≥80 cm、月经周期不规则/闭经是子宫内膜息肉发病的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 子宫内膜息肉发病的危险因素分析

3 讨论

子宫内膜息肉是一种子宫内膜局灶性良性增生性病变, 由少量致密纤维结缔组织构成。在育龄期、绝经前后女性中都很常见, 是导致异常子宫出血的主要原因之一［4］。目前临床上以外科手术切除为主要治疗手段, 但其病因及发病机制尚不清晰, 术后复发率较高, 且有一定的恶变几率［5］。现有研究提示, 子宫内膜息肉的发生与内分泌紊乱、遗传因素、雌孕激素受体失调、免疫炎症刺激、细胞增殖/凋亡失衡等因素相关［6］。代谢综合征作为多种代谢异常疾病(肥胖、高血压、高血脂、糖尿病或糖耐量异常)的综合体, 与子宫内膜癌发生的关系已较为明确［7］, 其核心病理生理改变IR 发挥重要致病作用, 但目前IR 与子宫内膜癌前驱疾病(子宫内膜息肉和子宫内膜增生)关系的研究不多。

相关研究中纳入100 例异常子宫出血的围绝经期患者, 其中子宫内膜息肉组HOMA-IR、IR 发生率均明显高于无子宫内膜病变者［8］。相关研究中发现,子宫内膜息肉患者FIN 和HOMA-IR 水平较对照组高, Logistic 回归分析提示, 即使除激素治疗、IR、血清胰岛素水平的影响, 代谢综合征仍与子宫内膜息肉密切相关［9］。研究提示, 肥胖、血脂异常、高血糖及代谢综合征可作为绝经后女性患子宫内膜息肉的预测因 素［10］。研 究 发 现, FPG ≥110 mg/dl 及HOMA-IR>2.34 可致子宫内膜息肉或(和)子宫内膜增生的发生风险分别增高5 倍和2 倍［11］。国内封全灵等［12］研究发现, 子宫内膜息肉患者FIN、2 h-胰岛素、HOMA-IR均高于非子宫内膜息肉患者, 与子宫内膜息肉的发生呈正相关, 子宫内膜息肉发病相关因素的Logistic 回归分析显示, IR 是子宫内膜息肉发病的高危因素。在本次课题组的后续研究中, 伴有IR 的子宫内膜息肉患者服用二甲双胍2 年后子宫内膜厚度较治疗前明显变薄,提示改善IR 有助于逆转子宫内膜增生［13］。本研究中,子宫内膜息肉患者较子宫内膜正常患者具备以下特点：①月经不规则/闭经比例较高；②腰围较宽；③血清FIN 水平较高；④HOMA-IR 较高。且根据Logistic 回归分析结果提示, FIN≥10 mIU/L、HOMA-IR≥2.14、腰围≥80 cm、月经周期不规则/闭经是子宫内膜息肉的危险因素。由此认为子宫内膜息肉患者具备IR 的部分特质, IR 可能与子宫内膜息肉的发生发展相关。

IR 是指多种原因使外周组织对胰岛素敏感性下降, 摄取和利用葡萄糖的效率降低, 机体为维持血糖的稳定进而代偿性的分泌过多胰岛素, 产生高胰岛素血症［14］。胰岛素是促进细胞增殖的主要的合成代谢类激素, 可直接通过其受体发挥生长因子的作用；肥胖, 特别是腹型肥胖, 躯干部位脂肪堆积可使芳香化酶活性增加, 性激素结合球蛋白(SHBG)合成减少, 血清中游离雌激素升高, 与胰岛素共同作用于子宫内膜细胞, 促进其有丝分裂, 抑制细胞凋亡［15-17］。胰岛素还能促发胰岛素样生长因子-1(IGF-1), 其是促进细胞增殖的重要因子［18］。对于绝经前患者, 长期高胰岛素血症可导致卵巢雄激素异常分泌, 慢性无排卵, 孕激素相对不足, 无法充分拮抗雌激素促进子宫内膜增殖的作用, 进而出现子宫内膜病变甚至癌变［19-22］。

综上所述, 子宫内膜息肉的发生发展与IR 密切相关, 应引起患者足够重视, 调整生活方式, 关注月经情况, 必要时加用胰岛素增敏剂可能有效避免复发及恶变。