心房颤动合并心力衰竭的研究进展

李甜甜,邓俊萍

心房颤动是成年人中最常见的心律失常,心房颤动的发病率随着年龄的增长而增加,并且心房颤动的患病率预计会随着人口的增长而增加[1]。心房颤动的主要危害是增加血栓栓塞的危险,导致脑卒中,诱发和加重心力衰竭等疾病[2]。近年来,随着口服抗凝剂的治疗进展,脑卒中的风险和发病率下降,但心力衰竭的风险和发病率并没有下降[3]。一项纳入18 113名病人的长期抗凝治疗试验显示,1 371例死亡,心源性猝死和进行性心力衰竭死亡占所有死亡人数的37.4%,而与脑卒中和出血相关的死亡占总死亡率的9.8%,且心脏死亡的两个最强的独立预测因子是心力衰竭和既往心肌梗死[4]。

研究表明,有心房颤动的心力衰竭发病率比无心房颤动的病人高2～5倍,>33.3%的新发心房颤动病人患心力衰竭,>50%的新发心力衰竭病人患心房颤动[2]。关于心力衰竭的分型,心房颤动病人射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的发病率高于射血分数降低的心力衰竭(HFrEF),而心房颤动合并HFrEF比心房颤动合并HFpEF具有更高的死亡风险[5]。

心房颤动和心力衰竭互为因果。心房颤动时,心房激动不能以正常的节律传导至心室,心室充盈异常,舒张功能受损,最终引起心房颤动性心肌病,诱发心力衰竭[6]。心力衰竭时,急性和慢性左心房压力升高,增加的心房压力和心房扩张促进瘢痕形成和纤维化,最终导致传导异常,诱发心房颤动[7]。在Framingham队列研究中,1 470名参与者中有382人患有心房颤动和心力衰竭,38%先发生心房颤动,41%先发生心力衰竭,21%在同一天同时确诊;之前诊断为心房颤动的病人每年诊断为心力衰竭的比率为3.3%,之前诊断为心力衰竭的病人每年诊断为心房颤动的比率为5.4%[8]。一个对9项研究的荟萃分析表明,心房颤动病人患心力衰竭的风险增加了近5倍[9]。Framingham研究表明,在心房颤动病人中,心力衰竭的死亡率增加近三倍[8]。心力衰竭是心房颤动病人中最常见的心血管事件,其发病率是脑卒中的近两倍[10]。心房颤动和心力衰竭常常共存,并且共存比单独存在具有更大的死亡风险[8,11]。心房颤动与心力衰竭常有共同的危险因素,包括遗传易感性、年龄、高血压、瓣膜疾病、冠状动脉疾病、缺血性和非缺血性心肌病、糖尿病、甲状腺功能障碍、肥胖、炎症、酗酒、吸烟和睡眠呼吸暂停综合征等,这些因素促进心脏的电重构和结构重构、神经内分泌的激活、心房颤动和心力衰竭的互相转化[12]。

1 心房颤动致心力衰竭机制

在心房颤动病人中,促进心力衰竭发展的主要机制包括心房收缩功能丧失、心室节律不规则、持续性心动过速、神经内分泌激活和心肌结构改变。被广泛接受的理论是心动过速诱发的心肌病,在动物模型中,左室功能受损的病理生理机制包括血流动力学改变、结构改变、细胞水平和神经激素的改变;另一种理论是房室环重构、心房环和心室环的结构改变导致二尖瓣和三尖瓣返流,并可能导致心力衰竭的进展性恶化[13]。心房颤动相关的心力衰竭可分为两型,1型是心房颤动或心律失常引起的心力衰竭,随着窦性心律的恢复而恢复正常;2型是心房颤动或心律失常介导的心力衰竭,仅随着窦性心律的恢复而部分恢复[14]。

1.1 心动过速

快速心室起搏可以在数周内诱发心力衰竭[15]。在动物模型中,快速心室起搏导致严重的双心室收缩功能障碍,左心室和右心室充盈压增加,心排血量减少,全身血管阻力增加,左室扩张和收缩储备减少[6]。恢复窦性心律后1～2周,左心室功能的恶化是可逆的,心动过速时的心率和持续时间是左室收缩功能障碍发生的时间、过程和严重程度的关键因素;无论房室起搏还是快速心室起搏都存在这种心动过速的影响[16]。快速心室起搏通过心率及心室同步性影响并导致收缩功能障碍[14]。

在一项心律失常性心肌病(AIC)的研究中,心内膜心肌活检显示巨噬细胞介导的炎症反应,包括主要组织相容性复合体Ⅱ类分子表达增强、CD68+巨噬细胞浸润、CD3+T细胞缺失或降低[17]。心动过速介导的心肌病病人的血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性频率高于心动过速、左室射血分数(LVEF)正常病人和健康对照组[18]。

1.2 心室率不规则

心室率不规则可影响血流动力学效应,导致左室功能障碍[19]。Clark等[20]对16例心房颤动病人进行房室结(AVN)消融术后的研究显示,在等效平均心室周期长度(587 ms)下,不规则起搏与常规起搏相比,心排血量明显减少,肺毛细血管楔压和右心房压在不规则起搏时显著升高。

1.3 心房收缩功能丧失

心房收缩占左室每搏量的20%～25%,心房颤动病人心房失去有效收缩[19]。Benchimol等[21]对21例完全传导阻滞病人以固定和可变的心室速率描述心房收缩期对血流动力学的贡献结果显示,心室速率为20～125次/min,而心房收缩的最大有益作用在51～80次/min,房室同步性丧失,影响舒张期充盈,恶化舒张功能,导致左侧压力增加和心力衰竭症状的发生。

1.4 神经体液激活和心肌结构改变

心房颤动伴随的心动过速、心室率不规则和心房收缩功能丧失导致的心输出量减少可能导致神经体液激活,包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和肾上腺素能系统,血管紧张素和醛固酮水平增加会导致血管收缩、液体潴留和血压升高,当RAAS激素在较长时间内升高时,会导致结构变化,包括心肌细胞肥大、凋亡、心房壁和心室壁的不良结构重塑,导致左室收缩和舒张功能障碍的发展[22]。此外,在心房颤动期间,交感神经兴奋性增加导致心肌收缩力和心率增加,以维持足够的心输出量,虽然可短期受益,但从长期来看,可能会引起心力衰竭的发展和恶化[19]。

2 心房颤动合并心力衰竭的治疗

早期关注病人出现的心力衰竭症状,对心力衰竭的原因进行判断,从而选择相应的治疗方法至关重要。对于心力衰竭,可通过观察病人是否对利尿剂、室率控制、节律控制敏感来判断病因。伴随疾病的治疗可能会使心力衰竭占优势的病人受益,而心房颤动占优势的病人将从抗心律失常治疗中受益[23]。根据CHA2DS2-VASc评分,大部分心房颤动合并心力衰竭病人都需要抗凝治疗。抗凝药物包括维生素K拮抗剂(华法林)、直接口服抗凝药物(达比加群、利伐沙班和阿哌沙班)。华法林是一种传统的口服抗凝药物,在服药期间需要定期监测凝血功能,易受食物和药物相互作用的影响。一项依据倾向评分匹配和Cox模型探索心房颤动伴心力衰竭病人抗凝治疗效果的研究报告显示,使用直接口服抗凝剂(达比加群、利伐沙班和阿哌沙班)的病人比使用华法林的病人发生主要不良心脏事件的概率低;使用阿哌沙班和利伐沙班的病人脑卒中或全身栓塞率低于使用华法林者,使用阿哌沙班者的大出血概率低于使用华法林和其他直接口服抗凝药物者;与利伐沙班相比,使用达比加群者患脑卒中或全身栓塞的概率更高、患大出血率的概率更低[24]。研究表明,口服华法林抗凝病人的依从性低于口服新型抗凝药物病人的依从性且出血及血栓栓塞发生率也高于新型口服抗凝药物者,新型口服抗凝药物在用药依从性及疗效方面具有明显优势,临床应用更安全、有效、方便[25]。

抗心律失常药物的治疗对于心房颤动伴有心力衰竭病人具有挑战性,密切监测心功能,选择合适的抗心律失常药物尤为重要。心房颤动合并心力衰竭的心室率控制按心力衰竭的分型不同而选择的治疗方案也不同。射血分数降低型心力衰竭病人应服用β受体阻滞剂或地高辛;非二氢吡啶钙通道阻滞剂,如维拉帕米和地尔硫卓在射血分数降低型和失代偿期心力衰竭中应避免使用,因其不仅不能改善这些病人的预后,反而由于负性肌力作用可能使其恶化,影响心脏的功能;对于射血分数保留型心力衰竭,非二氢吡啶钙通道阻滞剂仍然是可行的治疗选择[12]。

节律控制可以通过药物治疗或导管消融来实现,也可以通过电复律来恢复窦性心律。早期节律控制优于室率控制,可以降低脑卒中及心力衰竭等心血管事件的发生。心房颤动合并心力衰竭病人抗心律失常的药物治疗一直局限于胺碘酮和多非利特[26]。IC类抗心律失常药物在心房颤动病人中被广泛使用,但对于心房颤动合并心力衰竭是其禁忌证,因其可增加病人的死亡率[12]。胺碘酮是临床上使用较广泛的抗心律失常药物之一,对心律失常的治疗具有良好效果,但副作用较多,包括肺毒性、甲状腺毒性、胃肠道和肝毒性、眼部损害、心脏不良反应、神经系统损害等[27]。决奈达隆是胺碘酮的脱碘衍生物,有多通道抑制作用,对钠、钾、钙离子通道和β受体等均有抑制作用。DIONYSOS试验对比了胺碘酮和决奈达隆治疗持续性心房颤动病人的有效性和安全性,结果显示,两组主要安全终点事件发病率无差异,其中决奈达隆组甲状腺、神经、皮肤和眼部事件更少[27]。决奈达隆可以预防或减少心房颤动复发,降低非永久性心房颤动病人的再住院风险,但可增加永久性心房颤动病人和重症心力衰竭病人的死亡率[28]。2020年欧洲心房颤动指南推荐将决奈达隆用于LVEF正常或轻度受损(但稳定)、射血分数保留的心力衰竭、缺血性心脏病或瓣膜性心脏病的治疗[29]。目前,尚缺少决奈达隆针对射血分数保留的心力衰竭病人的前瞻性随机研究的证据。

研究表明,导管消融降低阵发性和持续性心房颤动复发率的效果均优于抗心律失常药物[29]。一项汇总了18项随机对照研究的荟萃分析显示,导管消融较抗心律失常药物可减少58%的房性心律失常复发[30]。2020年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会心房颤动指南建议在消融后至少2个月继续口服华法林或直接口服抗凝药物进行抗凝,对于心室率难以控制的难治性心房颤动病人,房室结消融后植入永久起搏器是公认的缓解症状和改善预后的治疗方法[31]。

关于心血管疾病的炎症假说一直存在争议。研究显示,炎症生物标志物(超敏C反应蛋白、白细胞介素6)与心力衰竭住院率和其他不良后果密切相关,而针对炎症途径的治疗是否能改善心房颤动病人的预后需要在随机临床试验中进行评估[32]。

心房颤动病人的生活方式干预、危险因素和伴发病的管理有助于降低心房颤动的复发及并发症的发生风险。在日常生活中,低盐低脂饮食、规律的运动、戒酒和戒烟对于心房颤动的预防尤其重要。但减肥和保持体重减轻难以维持,胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物和钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂等化合物有可行干预措施的前景,值得进一步探究[33]。生活方式的干预,配合早期的节律控制,可以减少心房颤动的并发症的发生。合并高血压的心房颤动病人应控制血压,使血压达标,以降低心房颤动复发、脑卒中及出血的发生风险,同时,人工智能(AI)可以在心房颤动合并心力衰竭病人的治疗中发挥重要作用,对心律失常的早期识别、危险分层和药物的改进治疗是人工智能研究的主要方向[34]。

3 小 结

综上所述,心房颤动病人合并心力衰竭在流行病学、病理生理学、致病机制和治疗方面取得了重大进展。然而,仍存在许多未探索的领域及未能解决的问题。尽管导管消融可改善心房颤动合并心力衰竭病人的预后,但导管消融的最佳时机、受益人群、持续性心房颤动合并心力衰竭采取的治疗方案等问题仍需进一步研究。