T1-2N0M0喉鳞癌单纯放射治疗患者的预后因素分析△

燕丽 王天 赵阳 邹丽芬

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科 上海 200031)

喉癌是呼吸系统最常见的肿瘤之一。2021 年，美国喉癌新发病例为12 620 例，其中约有3 770 例死于该病[1]。根据发病部位将喉癌分为声门上型、声门型和声门下型，其中声门型最常见，且95%以上病理类型为鳞状细胞癌 (laryngeal squamous cell carcinoma，LSCC)[2]。风险因素包括吸烟、饮酒等。手术和放射治疗(简称放疗)是喉癌的标准治疗方式。早期LSCC 可选择单纯手术或单纯放疗，两者对于患者生存预后的优劣尚没有统一答案[2-3]。对于老年或对发声质量有较高要求的早期喉鳞癌患者，放疗可能是不错的选择，同时放疗也可以作为单纯手术控制不佳的早期喉癌患者的挽救性治疗[4]。国内接受单纯放疗的早期喉癌患者，其综合预后因素尚需要进一步证实。

近年来，放疗技术有着很大的变革与改进，由先前的二维常规放疗到三维适形放疗(3-dimention conformal radiation,3D-CRT)到调强放疗(intensitymodulated radiotherapy,IMRT)及容积调强放疗(volumetric-modulated arc therapy,VMAT)等放疗技术纷纷进入临床[5-6]。新的技术尤其是IMRT/VMAT不仅能提高肿瘤内部接受放疗的剂量，而且可以减少周围正常组织受照剂量，降低某些副作用的风险。近年来IMRT/VMAT 已广泛应用于早期喉癌患者的临床治疗，然而这些新的放疗技术对于喉癌患者的预后是否有明显的提升，目前还没有明确报道。在前期研究中，我们对SEER 数据库中收录的T1-2N0M0 单纯放疗喉癌患者的预后因素进行了深入分析，发现年龄、肿瘤部位、肿瘤分期、婚姻状况与患者预后显著相关，种族、性别、肿瘤分化程度、保险状况与预后的相关性不显著，该人群的1 年、2 年、5 年的总生存率(overall survival,OS)分别为96.7%±0.3%、92.5%±0.4%和84.2%±0.7%[4,7]。但由于SEER 数据库中缺乏患者的放疗方式、放疗剂量等数据，未能对这些放疗变量与患者预后之间的关系进行充分分析。

在本研究中，我们回顾及前瞻纳入并分析在我院行单纯放疗的早期喉癌患者，考虑到化疗因素的影响，未引入淋巴结转移的局部早期喉癌患者。采集患者的年龄、性别、分期、放疗方式、放疗剂量等信息，同时对前瞻入组患者行相关免疫组化指标的检测，规律随访并统计患者预后，明确单纯放疗喉癌患者的预后与生存获益因素，包括患者基线资料、放疗方式等对生存的影响，为行单纯放疗的早期喉癌患者最优治疗方案的选择提供有力的数据支持。

1 资料与方法

1.1 资料

回顾分析我院2010 年1 月1 日—2018 年12月31 日及前瞻分析2019 年1 月1 日—2021 年12月31 日期间病理确诊为喉癌且在我科接受根治性放疗的患者。均有完整的病史记录和随访资料。既往接受过手术治疗、放射化学治疗(简称放化疗)等或无完整治疗记录、随访资料，以及治疗不配合或中途放弃治疗等予以排除。治疗前均进行喉咽增强CT 或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、肺部CT、腹部B 超或正电子发射断层扫描/CT(positron emission tomography/CT,PET/CT)检查等，以明确肿瘤侵犯范围及远处转移情况。肿瘤分期依据为美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第8 版。所有患者治疗前均签署治疗相关知情同意书。

1.2 方法

所有患者接受3D-CRT、IMRT 或VMAT，肿瘤原发灶给予根治性放疗剂量66～70 Gy，2～2.25 Gy/次，5 次/周。3D-CRT 采用两野对穿照射，IMRT采用7～9 野，VMAT 采用两弧旋转照射。所有病例均采用“剂量-体积”直方图评估放疗计划，靶器官周围正常组织均按相应标准进行限量。

1.3 统计学处理

采用R 语言(版本4.0.3)软件及survival、survminer、ggplot2 软件包进行数据分析与作图，生存分析采用Kaplan-Meier 方法，生存曲线比较采用Log-rank 法。随访时间点为2022 年2 月28 日。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 回顾及前瞻入组患者基本情况分析

回顾入组的T1-2N0M0 喉癌(喉鳞癌或小区癌变)患者共计95 例，年龄57～72 岁，平均(64.9±11.0)岁，中位年龄为64 岁；男性90 例、女性5 例；T1期76 例(其中T1a 41 例、T1b 35 例)，T2 期19 例；原发声门上型5 例、声门型90 例。前瞻入组患者共计66 例，年龄52～72 岁，平均(61.8±11.9)岁，中位年龄为62 岁，T1 期31 例、T2 期35 例；声门型62 例、4 例为声门上型。2 组基线资料详见表1。

表1 回顾入组和前瞻入组T1-2N0M0喉癌患者的临床基线资料[n(%)]

2.2 回顾及前瞻入组患者生存分析

截至随访终点，回顾入组患者中，共计17 例出现原发灶复发，其中2 例同时发生远处转移(转移至腹腔和肺脏)，12 例死亡(10 例为喉癌相关性死亡，2 例为非喉癌相关死亡)。患者的1 年、2 年、5 年无进展生存期(progression free survival，PFS)分别为90.5%±3.0%、87.2%±3.5% 和74.2%±5.2%(图1A)；1 年、2 年、5 年OS 分别为98.9%±1.1%、95.5%±2.2%和85.9%±4.0%(图1B)。年龄(图2A、2B)和T 分期(2C、2D)并不影响患者的整体预后。因为回顾入组患者中97.9%采用3-DCRT，因此未统计放疗方式对生存预后的影响。

图1 回顾入组喉癌患者的PFS和OS

图2 回顾入组喉癌患者年龄和分期对预后的影响

截至随访终点，前瞻入组患者中共计7 例出现原发灶复发，2 例发生转移，4 例发生肿瘤相关性死亡。患者的1 年、2 年PFS 分别为93.0%±3.4%和84.1%±5.9%(图3A)；1 年、2 年OS 分别为100%和97.2%±2.7%(图3B)。患者年龄(图4A、B)、T 分期(图4C、D)未明显影响患者的生存预后。本组患者中大部分采用VMAT(51.5%)，37.9%采用IMRT，仅10.6%采用3-DCRT，放疗方式与疾病SPF 和OS无明显相关性(图5A、B)。单纯放疗喉癌患者均有组织病理确诊，但活检组织存在少、碎等缺陷，仅检测了部分样本中Ki-67、P16 等标志物的表达情况，其中Ki-67 的表达水平不影响患者预后(图6)。相较于回顾入组患者，前瞻入组患者中T2 期患者比例明显上升(53.0%vs20.0%，P＜ 0.001)；51.5%的患者采用VMAT，37.9%采用IMRT，较回顾入组IMRT 比例明显增高(P＜ 0.001)，但前瞻入组患者的1 年和2 年OS 均较回顾入组好。

图3 前瞻入组喉癌患者的疾病PFS和OS

图4 前瞻入组喉癌患者年龄和分期对预后的影响

图5 前瞻入组喉癌患者不同放疗方式对预后的影响

图6 前瞻入组喉癌患者Ki-67表达水平对预后的影响

2.3 放疗不良反应相关统计分析

不良反应根据常见不良反应术语评定标准CTCAE5.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0)所列标准进行统计。患者放疗结束第1年内多出现口干、痰多等不适，随着时间的推移，口干明显缓解甚至消失，未出现明显放疗后遗效应，多未影响患者的正常生活(详见表2)。部分患者因鼻内镜活检手术引起声音嘶哑，未见放疗后声音嘶哑进一步加重的表现。详见表2。

表2 患者放疗后远期不良反应 单位：例

3 讨论

手术联合放疗或放化疗是晚期喉癌患者的主要治疗方式。对于早期喉癌患者，可选择经喉内镜手术或单纯放疗，但两者的远期生存获益尚未见直接比较[8]。既往研究显示，单纯放疗患者随着时间的推移，发声并没有发生显著退化，可以很好地保存患者的发音功能和质量[9-10]。但是目前尚缺乏早期单纯放疗喉癌患者的预后因素分析及放疗对患者毒副反应长期随访的研究资料。本研究通过回顾及前瞻入组方式分析接受单纯放疗早期T1-2N0M0 喉癌患者的临床基线资料，包括患者年龄、性别，肿瘤分期，放疗方式、免疫组化指标等，对患者预后的影响，为单纯放疗治疗早期喉癌患者提供更多的依据。

本研究中，回顾收集95 例和前瞻收集66 例行单纯放疗的喉癌患者，2 组均以中老年男性为主，回顾入组以3D-CRT(97.9%)为主，前瞻入组则以VMAT(51.5%)为主；前瞻入组患者中T2 期的比例较回顾入组明显增加(53.0%vs40.0%)，提示近几年越来越多的T2 期喉癌患者选择根治性放疗。近年来头颈肿瘤放疗技术得到明显改进，由先前的二维常规放疗到3D-CRT，到现在的IMRT 和VMAT，其中IMRT 根据治疗需要对肿瘤照射体积内的剂量进行调节，经三维治疗计划系统、CT 模拟机重建，获得靶区三维立体图像，以实现肿瘤靶区、周围器官组织精准照射，有效杀灭肿瘤细胞，同时保护周围正常组织[11-12]。VMAT 实质上也是IMRT 的一种，但可以大大缩短患者每次治疗的时间，剂量分布也更加均匀[13]。也有研究显示IMRT 较VMAT，对于靶区及周围正常组织的剂量分布没有显著差异。喉癌患者放疗中难免有吞咽等动作，从而影响靶区剂量覆盖，因此较短时间的放疗技术可能更适合喉癌患者[14-15]。不同放疗技术的远期预后尚不清楚。本研究中，尽管前瞻入组T2 期比例增多，回顾入组以T1 期比例居多，但前瞻入组中患者的1 年和2 年OS 均优于回顾入组，提示放疗技术的改进可为单纯放疗的早期喉癌患者带来更好的远期生存预期。本研究入组人群的生存预后优于SEER 数据库中T1-2N0M0 单纯放疗喉癌患者的总体预后[7]。

我们还检测了部分样本中Ki-67 和P16 等标志物的表达情况，其中Ki-67 的表达水平与预后无相关性。Ki-67 是评估肿瘤细胞增殖活力最有效的指标之一，在喉癌组织中表达量高于周围正常组织，与患者颈部淋巴结转移及预后相关，机制可能与表皮生长因子受体(EGFR)表达调控相关[16-17]。多项研究显示P16 与喉癌的预后相关，参与胰岛素样生长因子1 受体(IGF-1R)、P53 表达调控等来干预喉癌细胞的增殖[18-20]。但前瞻入组的患者中，P16 阳性率很低，因此未进行其与患者预后的统计。未来需要采用更详尽的分子生物学指标评估单纯放疗喉癌患者的预后。

综上所述，T1-2N0M0 喉癌患者单纯放疗效果好，放疗技术的更新为早期单纯放疗的喉癌患者带来更好的生存获益且未出现严重远期不良反应。限于前瞻入组患者的随访时间较短，需要更长时间的随访数据支持。