解析病原体与宿主相互作用机制 应对全球新发突发传染病挑战

谢建平，肖永红，周钢桥

前 言

解析病原体与宿主相互作用机制 应对全球新发突发传染病挑战

谢建平1，肖永红2，周钢桥3

1. 西南大学生命科学学院现代生物医药研究所，重庆 400715 2. 浙江大学医学院附属第一医院, 传染病重症诊治全国重点实验室，杭州 310003 3. 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所，医学蛋白质组全国重点实验室，国家蛋白质科学中心，北京 100850

瘟疫与人类文明如影随形。整个人类文明进程中，病原体与人类不断相互适应。虽然疫苗、抗生素的广泛使用极大改善了人类健康，但是传染病仍然是全球人口死亡的主要因素之一。当现有的传染病尚未得到完全控制时，突发的新传染病又进一步威胁着人类健康。人类活动也增加了自然压力的强度和频率，产生新的压力，改变病原体-宿主相互作用，又加大了新发传染病风险。构建健康的人类命运共同体，首先要应对来自不同病原体和传染病的挑战。深入研究病原体与宿主相互作用的分子机理，尤其是作用的途径和网络、免疫保护的分子事件等，是研发传染病控制新措施的基础，而遗传学的发展则为传染病相关研究提供了诸如多维组学分析的技术和方法，可以减轻风险、降低成本、节约时间，快速找到保护的免疫标志物。因此，《遗传》特别策划出版了本期“传染病的遗传基础与分子诊治”专刊，内容涉及细菌、病毒以及人体遗传与免疫应答关键分子和信号通路相关研究以及遗传学相关技术在传染病研究和诊治中的应用，旨在为应对传染病的全球性挑战提供理论方面的借鉴和参考。

CRISPR 基因组编辑技术在基因操作和传染病研究等方面展现出巨大的应用前景，对于有效控制和治愈传染病具有重要价值。通过其构建的细胞、类器官和动物疾病模型，为探索传染病相关分子机制提供了极大便利。中国科学技术大学生命科学学院和军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所的杨臻嵘等[1]《CRISPR基因组编辑技术在传染病致病机理研究和防诊治中的应用》一文综述了CRISPR 基因组编辑技术在传染病致病机理研究、诊断和防治中的应用，并以多种典型传染病为例，介绍了该技术在疾病模型制备、传染病风险因子筛选、病原体诊断和传染病防治中发挥的作用，以期为后续传染病的研究和防诊治提供参考。

新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染人体后，个体间存在显著不同的新冠肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)临床症状。机体遗传因素在新冠病毒感染后的临床转归过程中发挥重要的作用。以全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)为代表的遗传关联研究方法，已成功鉴定了多个与新冠肺炎相关的易感基因，为新冠肺炎防诊治措施的研发提供了理论基础。军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所李元丰等[2]《新冠肺炎遗传易感基因的研究进展》一文综述了新冠肺炎遗传易感基因的研究进展，包括多种表型、多个人群、多种遗传变异类型的新冠肺炎全基因组关联研究以及易感基因区域的精细定位研究等，为新冠肺炎遗传易感基因的后续研究提供参考。

甲型流感病毒宿主广泛，传染性强，可引起人畜共患病，严重威胁人类健康和公共卫生安全。甲型流感病毒可以通过基因突变和基因重配等机制不断变异，如果新毒株打破宿主限制获得在人类传播的能力，有可能造成流感大流行。解析流感病毒突破种间屏障的遗传学基础和分子机制，是科学界亟待解决的问题，对有效监控和预防潜在流感大爆发的具有重要的提示作用。中国医学科学院医药生物技术研究所孙婷婷等[3]的《甲型流感病毒宿主适应的分子基础及其相关宿主因子的研究进展》一文总结了目前流感病毒宿主适应的分子决定因素，特别是病毒本身的遗传变异以及和病毒相互作用的宿主因子的作用，这为应对下次流感大流行提供了理论储备，方便寻找抵抗流感的新策略。

细胞焦亡是一种由Gasdermin家族蛋白介导的新型程序性细胞死亡。当宿主细胞感应病原体感染或其他危险信号时，Gasdermin家族蛋白被切割活化并诱导细胞焦亡。细胞焦亡过程往往伴随大量炎性细胞因子释放，这些炎性细胞因子在宿主清除病原体过程中发挥着至关重要作用，而病原体在与宿主长期“博弈”过程中也进化出抑制细胞焦亡的策略以实现免疫逃逸。深入理解细胞焦亡的发生及调控机制，可揭示相关感染性疾病的发病机制并将助于开发有效的抗感染治疗策略。重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室的杨茂艺等[4]《病原体逃逸宿主固有免疫的新策略：抑制细胞焦亡》一文介绍了细胞焦亡的发现历程及其在抗感染免疫中的重要功能，总结了病原体抑制细胞焦亡的多种新策略及其相关研究进展。

干扰素诱导基因15 (interferon-stimulated gene 15,)的表达受I型干扰素诱导，该基因编码的蛋白ISG15可以分别通过E1、E2和E3酶的作用共价修饰靶蛋白，此过程被称为ISG化(ISGylation)。宿主蛋白的ISG化广泛参与天然免疫例如宿主的抗病毒过程。泛素特异性蛋白酶18 (ubiquitin-specific protease 18, USP18)作为一种去泛素化酶(deubiqui­tinase, DUB)可以去除靶蛋白偶联的ISG15，并通过抑制I型干扰素信号通路来抑制宿主的免疫应答。ISG15介导的ISG化和USP18介导的去ISG化(deISGylation)建立的动态平衡对结核病的发生、发展和转归有重要影响。此外，同ISG15一样，USP18也广泛参与病毒感染和宿主细胞抗病毒反应，多种先天性免疫疾病和免疫信号通路都受到USP18的调节。西南大学生命科学学院现代生物医药研究所的张其奥等[5]《USP18介导的蛋白质去ISG化及其在结核病等传染病中的作用》一文总结了ISG15和USP18相关的研究进展，特别是ISG15介导的ISGylation和USP18介导的去ISG化在结核病及其他重要疾病中的调控作用，为靶向宿主蛋白的结核病等重要疾病防治提供新的策略。

鸟苷酸结合蛋白(guanylate-binding proteins，GBP)是一类干扰素诱导蛋白，在宿主对细菌、病毒、衣原体以及寄生虫等病原体感染的应答中发挥作用，影响感染性疾病的发展和结局。国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院全舒婷等[6]《鸟苷酸结合蛋白家族在感染性疾病中调控炎症小体活化的研究进展》一文总结了GBP 家族成员结构、进化特征以及炎症小体的经典和非经典活化途径，特别是 GBP 蛋白调控炎症小体活化的分子机理。

错配修复(mismatch repair, MMR)是生物体DNA复制后的一种常见修复系统，对于维持基因组稳定性至关重要，其关键步骤由MutS和MutL蛋白家族的成员执行，尽管这种修复途径十分重要，但在许多古菌和放线菌基因组中并不存在MutS或MutL的同源蛋白。这类细菌(例如分枝杆菌等)采用另一种非典型的MMR途径，由核酸内切酶EndoMS/ NucS发挥关键作用，与典型MMR蛋白(MutS/MutL)相比没有结构同源性。EndoMS/NucS介导的非典型错配修复在分枝杆菌DNA修复、突变和同源重组以及抗生素耐药等方面发挥重要作用。西南大学生命科学学院现代生物医药研究所向莎莎等[7]《分枝杆菌非典型错配修复及其在抗生素耐药中的研究进展》一文比较了典型MMR途径和非典型MMR途径的异同，总结分枝杆菌EndoMS/NucS介导的非典型MMR途径及其最新进展，为分枝杆菌抗生素研发提供靶标的线索。

艰难梭菌(, CD)是医疗机构感染性腹泻最常见的病原之一，并被美国疾病控制和预防中心列为需要紧急和积极应对的耐药威胁。许多耐药基因可在医疗机构、社区和自然环境中不同菌种间转移，随着新耐药机制的产生与获得，CD的抗微生物药物耐药性(a ntimicrobial resistance, AMR)也在不断演变。CD的耐药机制多种多样，包括化学修饰造成失效、药物靶点的修饰以及药物的主动外排等。既往CD对大环内脂类和喹诺酮类药物耐药性及耐药机制研究较为充分，但对甲硝唑、万古霉素等艰难梭菌感染(infection, CDI)治疗药物的耐药机制研究尚处于起步阶段。近年来研究发现，一些既往CD研究中未考虑的机制如质粒介导的耐药，同样可能在艰难梭菌AMR中发挥重要作用。复旦大学附属华山医院抗生素研究所胥腾等[8]《艰难梭菌抗菌药物耐药机制研究进展》一文总结了CD对甲硝唑、万古霉素和非达霉素等治疗用抗菌药物的耐药机制研究进展，为CDI的防治和与新抗菌药物和新耐药菌检测试剂盒的研发提供参考。

环状RNA (circular RNA, circRNA)是一类缺乏5′-帽子和3′-poly(A)尾巴的非编码 RNA，可以参与多种人类疾病的生物学过程。然而，对其在活动性肺结核(active pulmonary tuberculosis，ATB)中的诊断和功能价值却知之甚少。复旦大学生命科学学院章金怡等[9]《hsa_circ_0007460通过调节巨噬细胞的自噬和凋亡影响细胞内结核分枝杆菌的存活》一文研究了hsa_circ_0007460功能及其能否作为ATB患者的潜在诊断生物标志物。hsa_circ_0007460在32例ATB患者的外周血以及牛结核分枝杆菌的减毒株——BCG (bacillus Calmette-Guerin)感染的THP-1人源巨噬细胞中显著上调。通过RNase R消化和放线菌素D抑制实验证实hsa_circ_0007460相较于其线性mRNA更加稳定，提示其有作为ATB的诊断生物标志物的潜力。hsa_circ_0007460能调控巨噬细胞凋亡和自噬。

高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae，HvKP)造成侵袭性感染已在全球范围内被广泛报道，其感染者主要集中在患有糖尿病(diabetes mellitus，DM)、慢性肝病等基础疾病的社区人群，且容易发生全身迁徙性感染。浙江大学医学院附属第一医院和传染病诊治国家重点实验室的叶静等[10]《糖尿病与非糖尿病患者社区获得性高毒肺炎克雷伯菌肝脓肿临床及病原学特征比较》一文总结了该院2013年1月～2018年12月社区获得性肺炎克雷伯菌肝脓肿患者377名的信息，其中男性 65.8%。49.6%有DM。DM患者易发生眼部及中枢神经系统(central nervous system，CNS)感染，治疗过程中更需要持续的局部脓肿引流，其中血糖控制差的患者继发血流感染(bloodstream infections，BSI)的比率更高。共获得 HvKP菌株219株，K1/K2血清型占总数81.7%，K2型患者发生BSI的比率高于K1型。PCR检测结果表明，毒力基因(rmpA、areo、kfu、allS、iroN、magA、uge、wcaG)在K1/K2型菌株的携带率明显高于non-K1/K2型，ST23和ST65是最常见的多位点序列分型(multilocus sequence typing, MLST)，分别属于K1及K2血清型。该文分析了社区获得性高毒肺炎克雷伯菌的病原学特征和患者临床特征，可对临床及科研工作起到一定参考价值。

发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)是一种新发传染病，主要通过蜱虫叮咬传播，其病原体为发热伴血小板减少综合征病毒(severe fever with thrombocy­topenia syndrome virus, SFTSV)。人际传播引发的SFTS聚集性疫情在国内外均有报道，人们重点关注了人际传播的感染途径，然而SFTS聚集性疫情和病毒基因型之间的相关性研究却未见报道。军事医学研究院微生物流行病研究所和病原微生物生物安全全国重点实验室的杨鑫等[11]的《两起发热伴血小板减少综合征聚集性疫情流行病学及病原学分析》一文报道了2022～2023年河南省信阳市发生的两起SFTS聚集性疫情，探讨了SFTSV出现人际传播感染的可能途径，并对SFTS聚集性疫情与病毒基因型进行了关联分析。通过4例确诊患者的病毒序列分析，发现两起聚集性疫情中的2组SFTSV分别聚集在隶属于不同基因型的两个分支。人际传播病例报道的SFTSV涉及3种基因型，提示SFTS聚集性疫情的发生可能和病毒基因型无明显关联。本研究表明血液接触感染可能是SFTS聚集性疫情发生的主要传播途径，为揭示SFTS聚集性疫情的人际传播链提供了遗传学证据，为SFTS的人际传播防控提供了科学数据支撑。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin- resistant Staphylococcus aureus，MRSA)是威胁全球的公共卫生问题，给社会和患者造成严重的安全威胁，因此明确MRSA耐药性和时空分布的多态性对于其感染的诊治和防控至关重要。浙江大学医学院附属第一医院/传染病诊治国家重点实验室的朱云颖等[12]《杭州地区2012～2018年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的分子流行病学特征及其变化趋势》一文收集本院162株MRSA菌株，将所有菌株根据标准区分为社区获得性(community-associated) MRSA (CA-MRSA)和医院获得性(hospital-associated) MRSA (HA-MRSA)，分析了杭州地区不同年份(2012～2018年) MRSA菌株的分子特征。结果共发现16种ST型和30种spa型。ST型以ST5型为主(96/162, 59.3%)，spa分型以t311型为主(83/162,51.2%)。发现5种SCCmec分型，以SCCmec II型最为常见(101/162,61.7%)，ST5-II-t311是本地区的第一优势MRSA克隆。2014～2018年，ST5型MRSA的患病率逐渐下降，而ST59型MRSA的患病率上升。

限于期刊容量和时间等问题，非常遗憾本期内容未涉及真菌传染病内容，而真菌感染在肿瘤后期患者或者免疫功能缺陷患者的诊治中日益受到关注。此外，新的技术突破，例如CRISPR与病毒载体结合进行编码区定点删除，避免CRISPR引起的双链断裂和DNA重组修复等弊端的Retroelement基因组编辑工具也未能涉及。但不可否认的是，传染病作为全人类公敌，仍然需要人们去做更好的面向更深层次的基础和转化研究，希望本期专刊能够为基础、临床、产业及公众等多界人士提供一扇了解传染病研究和诊治的窗口。

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2023-11-10

谢建平，博士，研究员，研究方向：结核分枝杆菌等重要病原致病耐药机理与新防控措施研发。E-mail: georgex@swu.edu.cn

肖永红，博士，教授，研究方向：传染病学。E-mail: xiao-yonghong@163.com

周钢桥，博士，研究员，研究方向：医学遗传学与基因组学。E-mail: zhougq114@126.com

10.16288/j.yczz.23-277