非酒精性脂肪性肝病诊治进展与挑战

徐承富，厉有名

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是临床最常见的慢性肝病，我国成年人群患病率已超过25%，并呈现不断上升趋势[1]。NAFLD 以单纯性脂肪肝最为多见，但大约20%患者会进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），若不及时进行有效干预，会进一步向肝硬化甚至肝癌进展[2-3]。NAFLD 还与2 型糖尿病、心脑血管疾病、慢性肾病患病风险升高显著相关，临床危害巨大。

近20年来，NAFLD 诊治研究受到国内外学者的广泛关注，但NAFLD 危险因素、诊断技术、治疗方法等方面仍面临诸多挑战。近3年来，NAFLD 两度更名受到广泛关注，或许可为推动NAFLD 防治工作提供契机。本文就NAFLD 诊治进展及挑战作一述评。

1 NAFLD 危险因素研究

NAFLD 高危人群的识别以及预后的评估仍是一个挑战。肥胖是NAFLD 最主要的危险因素，但是非肥胖人群中NAFLD 也较为常见，提示还有其他因素参与NAFLD 发生发展。深入揭示NAFLD发生发展的危险因素，并有针对性积极干预，对NAFLD 防治有积极意义。

笔者所在团队前期研究发现，尿酸代谢紊乱与NAFLD 密切相关。笔者团队通过大样本临床研究发现，NAFLD 患者血尿酸水平显著高于对照人群，高尿酸血症显著增加NAFLD 发病风险和远期死亡风险[4-6]；临床病理学分析结果显示，血尿酸水平与NAFLD 患者肝脏小叶炎症及NAFLD 活动度评分显著正相关[7]。细胞和动物实验结果进一步显示，高尿酸刺激能引发肝细胞脂质沉积，显著激活肝细胞NLRP3 炎症小体并促进肝脏炎症反应；降尿酸干预能显著改善高脂饮食、蛋氨酸胆碱缺乏饮食诱导的NAFLD 小鼠肝脏脂变、炎症程度[8-9]。

笔者所在团队前期研究还发现，载脂蛋白B（ApoB）、残余胆固醇等脂代谢紊乱相关指标也与NAFLD 风险密切相关。残余胆固醇是富含甘油三酯的脂蛋白胆固醇，包括所有非低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇的胆固醇含量。血清残余胆固醇水平与心血管疾病、脑血管意外、2 型糖尿病及慢性肾病等多种代谢性疾病的具有相关性。本团队基于人群的横断面研究、前瞻性研究发现，血清残余胆固醇水平与NAFLD 患病风险、发病风险及远期死亡风险均显著正相关，表明血清残余胆固醇水平或许可以作为NAFLD 发病风险评估和转归预测的指标[10-11]。

2 NAFLD 诊断技术研究

肝穿刺活检病理学检查是诊断NAFLD 的“金标准”，但存在出血、感染等风险，费用相对较高，肝穿刺取材存在抽样误差，病理读片存在主观偏差等不足。相较于常规的经皮肝穿刺活检，超声内镜引导下肝穿刺更为安全，或许是新的穿刺路径选择[12]。基于人工智能技术的肝脏病理读片，能提高NAFLD患者肝脏病理诊断的准确性[13]。

腹部超声是诊断NAFLD 最常用的方法，但对轻度脂变不敏感，也不能准确评估肝脏脂变严重程度。肝脏弹性成像技术近年来广泛应用于临床，对评估NAFLD 患者肝脏脂变、纤维化程度有一定参考价值，但测定结果受到患者腹壁脂肪厚度的影响。近年来越来越多的证据表明，磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）能准确评估肝脏脂变程度，被认为是最佳的肝脏脂变程度无创诊断方法，在以肝脏脂变为主要终点指标的临床研究中被广泛采用。

无创诊断标志物是NAFLD 研究的热点之一。蛋白质组学、代谢组学等技术的发展，为NAFLD 血清标志物的发现提供了新方法。NAFLD 无创诊断模型的研究也备受关注，脂肪肝指数（FLI）是基于欧洲人群最早建立的NAFLD 无创诊断模型。笔者所在团队根据中国NAFLD 患者的临床特征，建立了基于体质量指数、空腹血糖、甘油三酯、ALT/AST 的NAFLD无创诊断模型—ZJU指数，该模型能较好地评估NAFLD 发病风险，诊断效能优于FLI、肝脏脂肪变性指数（HIS）等无创诊断模型[14]。但NAFLD 患者向NASH、肝硬化甚至肝癌进展的预测模型仍待建立。国外学者近期报道，基于年龄、2 型糖尿病、白蛋白、胆红素、血小板计数等指标建立的NAFLD 结局评分（NOS）能较准确预测NAFLD 患者远期不良结局，但该模型需要在不同患者群体中验证[15]。

3 NAFLD 治疗方法研究

通过控制饮食和适度运动来减轻体质量是治疗NAFLD的基石，减少热量摄入、改善膳食结构、调整进食时间是饮食控制的三个方面。近年来越来越多的研究表明，间歇性断食有益于NAFLD 防治[16]。然而，间歇性断食的频率、断食时间段需个体化设计。笔者团队研究发现，不吃早饭虽能减少热量摄入，但反而增加NAFLD 患者远期心血管死亡风险[17]。适度运动对NAFLD 防治也至关重要，运动方式和强度需要因地制宜、因人而异。慢跑、快走、抗阻运动等均有助于改善NAFLD，但患者依从性不高是行为干预面临的主要问题。NAFLD 患者对疾病缺乏充分的认知是导致依从性不高的重要原因。加强健康宣教、改进健康管理措施，比如以社区为基础的疾病管理、基于互联网的健康宣教，对于提高NAFLD 防治效率有积极作用。

NAFLD 的治疗目前仍缺乏有效药物。NAFLD的发生发展是多因素多步骤的复杂过程，造成NAFLD 患者存在很大异质性，使得其药物治疗尤为困难。近年来开展的多项多中心临床试验结果显示，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、成纤维细胞生长因子21（FGF21）模拟剂对NAFLD 治疗有积极作用，但需要更多更大样本的临床研究证实[18-19]。

4 NAFLD 更名的争论与机遇

1980年，Jurgen Ludwig 最早提出了NASH这一术语；1986年，Fenton Schaffner 在NASH 的基础上，提出了NAFLD 的概念。越来越多的证据表明，NAFLD 与机体代谢紊乱密切关联。鉴于“非酒精性”不能准确反映NAFLD 的本质特征，Mohammed Eslam于2020年倡议将NAFLD 更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）[20]。2023年，美国肝病研究协会、欧洲肝脏研究协会、拉丁美洲拉美健康研究协会等联合倡议将NAFLD 更名为代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）[21]。

MAFLD突出了代谢功能障碍的重要性，有助于提高对脂肪性肝病本质特征的认识并促进疾病防治工作。国内外临床研究结果显示，MAFLD比NAFLD更能预测脂肪性肝病患者的肝脏和心血管疾病不良结局[22-23]。然而，值得指出的是，MAFLD 的定义不尽完美，比如，超重/肥胖、2 型糖尿病、代谢功能障碍的诊断较为繁琐，胰岛素检测在基层医疗机构并非常规开展，超敏C 反应蛋白水平易受感染影响。笔者团队基于中国NAFLD 患者代谢紊乱特征，参考了代谢综合征的诊断标准，提出了超重/肥胖、血压升高、三酰甘油升高、血糖异常及高尿酸血症等5 选2的简化MAFLD 诊断标准；对一万余人最长7年随访结果显示，简化MAFLD 诊断标准能更准确预测脂肪性肝病患者2 型糖尿病、高血压、颈动脉粥样硬化等代谢结局[24]。

MASLD 的定义也强调了代谢功能障碍的重要性，其诊断标准较MAFLD更为简化，但相对较为宽松。在诊断脂肪肝的基础上，仅合并一个代谢紊乱即诊断为MASLD，有可能把一部分代谢风险较低的脂肪性肝病患者纳入MASLD 的诊断。事实上，笔者分析了美国国家健康和营养检查调查（NHANES）数据库发现，合并一个代谢异常的脂肪性肝病患者，远期死亡风险并未显著升高。因此，参考2 型糖尿病、高血压的诊断模式，把不合并或仅合并一个代谢紊乱的脂肪性肝病患者定义为MASLD 前期（pre-MASLD）或许更为合适。

5 总结与展望

NAFLD已经成为临床最常见的慢性肝病，防治形势严峻。截止目前，不管是更名前的NAFLD，还是更名后的MAFLD/MASLD，治疗仍缺乏有效药物。从代谢紊乱的源头控制上开展工作，深入揭示NAFLD 发生发展的危险因素，建立NAFLD 转归预后的精准评估技术，总结形成患者依从性好的行为干预策略，对于提升NAFLD 防治水平、降低疾病危害有积极意义。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突