脓毒症急性肺损伤的中西医结合治疗概述

余剑波，史 佳

脓毒症是由宿主感染反应失调所致的危及生命的器官功能障碍，是机体在严重创伤、休克、重症感染及大手术后等情况下常见的并发症。全球每年脓毒症患者超过1 900 万，其中有600 万死亡，病死率超过1/4[1]。肺脏是脓毒症最常见的感染和受累的靶器官之一，2023 年《JAMA》有研究报道，25%～45%的脓毒症患者并发急性肺损伤，其世界范围内的平均病死率达43%，严重影响患者预后[2]。脓毒症急性肺损伤的发病机制复杂且尚未完全阐明，目前有研究表明，以血红素氧合酶-1/一氧化碳系统和促炎症消退为核心的内源性保护系统障碍是其发病的关键机制[3-4]。如何通过调控机体内源性保护机制以减轻脓毒症急性肺损伤为其临床治疗开辟了新靶点。

1 脓毒症急性肺损伤中医理论

脓毒症在中医学理论中无专有病名，结合临床表现可将其归属为“外感热病”“温病”“脱证”等范畴。脓毒症病因病机复杂，症候分型多样。机体正气虚损，外邪入内，正邪相争，邪气蕴内，陷于营血，血脉营卫运行不畅，耗气伤津，进而脏腑功能受损，导致热毒、痰浊、瘀血等相互搏结，损伤重要脏腑，而诱发本病；其基本病机是内虚外实，气机升降失常，气血阴阳不相贯通，致脏腑功能失调，甚至全身多系统功能障碍[5]。脓毒症急性肺损伤可纳入中医学“暴喘”“喘脱”“喘证”等疾病范畴，病位在肺。《灵枢·九针论》言：“肺者，五脏六腑之盖也”，肺开窍于鼻，肺为娇脏，不耐寒热，易受外邪侵袭。脓毒症急性肺损伤发病基础为“热”“毒”，“痰”为主要病理产物，而“瘀”则为主要致病因素，痰热瘀闭是其发生发展的重要病机[6]。当机体感受邪毒时，肺脏宣发肃降功能受损，致呼吸不畅，节律不一，和缓无度而喘。脓毒症急性肺损伤临床常见证型主要有肺热壅痹、肺塞腑实、瘀血阻肺、水饮郁肺等，其治疗多以清热凉营、活血益气、通腑泻肺为主要治法[7]。

2 脓毒症急性肺损伤的中西医结合防治策略

2.1 西医治疗现状 目前脓毒症急性肺损伤发病机制尚不明确，其病理生理涉及炎症反应失衡、氧化应激损伤、基因多态性、免疫功能紊乱及凝血功能障碍等多种机制。参考国际上2021 年《拯救脓毒症运动（SSC）：脓毒症和脓毒症休克治疗指南》、2018 年《中国脓毒症／脓毒性休克急诊治疗指南》及2020 年《脓毒症肺损伤中西医结合诊治专家共识》，对于脓毒症急性肺损伤，西医治疗主要以早期控制感染、液体复苏、血管活性药物、糖皮质激素、机械通气和血液净化等手段为主，但因脓毒症发病过程中，多器官协同作用，且机体存在个体差异性，加之近年来耐药菌产生不断增加，使临床上单纯的支持疗法效果欠佳[7-9]。

2.1.1 控制感染 尽早使用抗菌药物对于脓毒症或脓毒性休克患者的转归至关重要，推荐在诊断脓毒症1 h 内使用广谱抗菌药物，延迟不超过3 h；抗菌药物疗程一般为7～10 d，在病原学诊断及药敏结果明确或临床症状充分改善后，推荐进行降阶梯治疗。研究表明，在抗感染基础上联合应用血必净注射液可有效控制炎症反应，抑制多器官功能障碍进展，改善病情严重程度，降低脓毒症急性肺损伤患者28 d 病死率[10]。

2.1.2 机械通气 对脓毒症致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）患者进行低潮气量（<6 mL/kg）肺保护策略可降低病死率，推荐设定平台压上限为30 cmH2O，对脓毒症致中到重度ARDS [动脉氧分压与吸入氧浓度的比值(PaO2/FiO2)≤200 mmHg] 患者，建议使用较高呼气末正压(PEEP)，可防止肺泡萎陷，增加气体交换面积。对成人脓毒症致PaO2/FiO2＜150 mmHg 的ARDS 患者使用俯卧位通气，每天>12 h，可降低胸膜腔压力梯度，提高胸壁顺应性，促进分泌物清除，从而改善通气。

2.1.3 液体复苏 对脓毒性休克患者的液体复苏应尽早开始，对脓毒症所致低灌注，推荐在拟诊为脓毒性休克3 h 内输注至少30 mL/kg 晶体溶液进行初始复苏；对脓毒症致ARDS 患者如无组织低灌注证据，推荐使用限制性液体治疗策略，可改善患者肺功能及氧合，缩短机械通气时间及重症加强护理病房（intensive care unit，ICU）住院时间，且对肾衰竭发生率及病死率无显著影响。

2.1.4 血管活性药物 对于需使用血管活性药物的脓毒性休克患者，推荐以平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)65 mmHg 作为初始复苏目标。去甲肾上腺素通过其缩血管作用而升高平均动脉压，对心率和每搏输出量的影响小，可有效改善脓毒性休克患者的低血压状态，推荐作为首选血管加压药，剂量为0.01～0.05 μg/(kg·min)。对于快速性心律失常风险低或心动过缓的患者，可将多巴胺作为替代药物，剂量为5～20 μg/(kg·min)。经过充分液体复苏以及使用血管活性药物后，如果仍持续低灌注，建议使用多巴酚丁胺，最大剂量为20 μg/(kg·min)。此外，对于脓毒性休克患者，推荐在血管活性药物使用的基础上加用参附注射液以增加提升血压的效果、稳定血压和减少血管活性药物用量[11]。

2.1.5 抗凝治疗 对于成人脓毒症或脓毒性休克患者，推荐使用药物性静脉血栓栓塞预防。早期使用低分子肝素治疗可显著抑制血小板减少，进而改善组织灌注，降低活动性出血的风险。不推荐使用抗凝血酶治疗脓毒症和脓毒性休克。研究表明，脓毒症患者合并弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)时，血必净注射液治疗可改善凝血指标及血流动力学障碍，降低患者28 d病死率[12]。

2.1.6 血糖管理 对于ICU 脓毒症或脓毒性休克患者，推荐采用程序化血糖管理方案，推荐每1～2 h监测一次血糖，连续两次测定血糖＞10 mmol/L 时采用胰岛素治疗，目标血糖为8～10 mmol/L，血糖水平及胰岛素用量稳定后，每4 h 监测一次。建议对有动脉置管的患者采集动脉血测定血糖。

2.1.7 镇静、镇痛和神经肌肉阻滞剂 对于需要机械通气的脓毒症急性肺损伤患者，推荐应用最小剂量的连续性或者间断性镇静，以达到特定的镇静目标。镇静剂的限制使用如镇静评估的护理方案、使用间歇镇静而不是持续镇静、使用阿片类药物而避免镇静剂的使用及使用短效药物如丙泊酚、右美托咪定等，均可使需要机械通气的患者获益。神经肌肉阻滞剂在ICU 中最普遍的适应证是促进机械通气，建议使用神经肌肉阻滞剂时间≤48 h。

2.2 中医治疗现状 近年来，中医中药在脓毒症急性肺损伤中的应用为其治疗提供了新的突破口，中医理论中“整体观念”和“阴平阳秘”与脓毒症的病理变化特性相契合，其作用靶点多样性是中医药的优势所在，通过充分调动机体内源性保护系统，提高机体免疫，保护脏器功能，改善预后[13]。目前临床上对于脓毒症急性肺损伤的中医治疗多采用清热凉营、活血益气、通腑泻肺等治法，基于上述治法，根据脓毒症急性肺损伤发展过程，将其分为早期、进展期、极期、恢复期并进行分期辨证施治；早期属于气分实热证，病位在三阳，表现为邪热内闭、气机郁滞，可选用痰热清注射液、大承气汤等方剂；进展期的重要病机为瘀血阻络，瘀毒互结阻络可致气血功能失调，故用活血化瘀类药物主治之，可选用血必净注射液、清胰汤等；极期的临床表现符合“太阳病坏证、三阴病”特征，其病属“正气欲脱”之“厥脱证”，故而当益气扶正固脱为要，兼用活血解毒之法，可选用参麦注射液、参附注射液等；恢复期经治疗邪气已去，但气阴两伤，余邪未解蒙扰三焦，可选用参芪扶正注射液、四君子汤等。基于临床患者个体差异性，应合理选用方剂、中成药或中药单体，以达到最佳的治疗效果。

2.2.1 中医药内治

2.2.1.1 清热凉营类 针对脓毒症急性肺损伤“邪热内蕴，损耗营阴”之证，以“清气凉营、透热转气”的治疗原则进行“截断疗法”。清气凉营汤中大青叶清热解毒，凉血消肿；金银花清气分热，解血分之毒；大黄通便泻火，凉血化瘀，辅以青蒿清热透邪，气营两清；生石膏、野菊花清气泄热；知母清热泻火，滋阴润燥之功效。研究表明，西医疗法联合清气凉营汤可显著抑制血清中高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1, HMGB1)含量，提高APACHE II 评分，有效缓解脓毒症急性肺损伤患者病情并降低28 d 病死率[14]。同时，西医治疗联合清气凉营汤对脓毒症诱发的高热具有显著解热作用，改善机体免疫功能评分指标，显著降低病死率[15]。

2.2.1.2 活血益气类 中医学认为喘为气亏不足以息而致。气虚不足以行血，而至肺气壅滞，肺朝百脉，肺气壅塞则宣发肃降失职，血流瘀阻。故有药用活血化瘀益气为主治疗脓毒症急性肺损伤。益气活血方药主要组成为党参、黄芪、丹参、当归、地龙等，具有补气活血及通络之功效。研究表明，益气活血方药用于脓毒症急性肺损伤机械通气患者，改善肺循环高凝状态，减轻气道黏膜水肿及充血状况，同时可抑制肺组织中性粒细胞渗出，减轻炎症反应，从而缓解急性肺损伤程度[16]。此外，益气活血方可抑制细菌内毒素及炎症因子释放，抑制血小板聚集，改善凝血功能，调节免疫功能紊乱，能截断脓毒症病势发展，缓解症状，改善患者预后[7]。

2.2.1.3 通腑泻肺类 根据“六腑以通为用”“肺与大肠相表里”等中医理论，采用炎调方（主要组成：生大黄、芒硝、桃仁、玄参、赤芍、当归）及通腑泻肺方(主要组成：生大黄、葶苈子、川芎、黄芩)治疗脓毒症急性肺损伤可取得较好效果。研究表明，炎调方可有效提高氧合指数，缩短机械通气时间，减少外周血炎性因子水平，降低脓毒症急性肺损伤患者病死率[17]。在西医治疗基础上采用通腑泻肺汤干预可明显降低机体炎症反应和炎症因子含量，改善呼吸功能，提高氧合指数，减轻肺损伤程度[18]。大承气汤为寒下的重要方剂，主要组成为生大黄、炒枳实、厚朴、芒硝，方中大黄作为君药，具有泄热通便、荡涤胃肠的功效，主治阳明腑实之证。研究发现，大承气汤可抑制脓毒症急性肺损伤小鼠肺组织中焦亡与自噬反应，改善小鼠肠黏膜屏障完整性及通透性，对肺脏发挥保护作用[19]；应用大承气汤可缩短脓毒症急性肺损伤患者的肠鸣音恢复时间及腹胀消退时间，减少机械通气时间及ICU 停留时间，降低病死率[20]。

2.2.1.4 中医复方制剂 近年来，国内治疗脓毒症急性肺损伤的中成药为数不多，根据文献归纳大多为清热解毒、益气活血之类，代表药物有血必净注射液、痰热清注射液、参麦注射液等。

1）血必净注射液：是依据“三证三法”理论在血府逐瘀汤的基础上研制的静脉制剂，主要成分为红花、川芎、当归、赤芍、丹参，具有活血化瘀、扶正固本、清热解毒、菌毒并治的功效。2023 年《JAMA Internal Medicine》中有研究报道，对早期脓毒症患者每12 h 静脉输注血必净注射液100 mL，连续5 d，可显著降低患者28 d 全因病死率，缩短机械通气时间和ICU 住院天数[21]。此外，血必净注射液运用至脓毒症急性肺损伤患者中具有调节免疫反应、减少细胞因子及炎性介质释放、调节凝血功能及微循环等作用，从而改善患者预后[12]。同时，基础研究证实血必净注射液可降低脓毒性急性肺损伤大鼠血清中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素(interleukin, IL)-1β 含量，对肺血管屏障功能失调有改善作用，抑制肺组织炎症细胞浸润，降低病死率[22]。

2）痰热清注射液：其主要成分为黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘，方中黄芩清热解毒、燥湿泻火，为君药；山羊角清热镇惊解毒，熊胆粉清热解毒化痰，两药合用共为臣药；金银花、连翘清热解毒、疏散风热，为佐药，全方共奏清热解毒、化痰解痉之功效。研究表明，西医治疗基础上加用痰清热注射液可有效减轻脓毒症急性肺损伤患者机体炎性反应，降低血清降钙素原、C 反应蛋白、IL-6、IL-8 及TNF-α 水平，缩短住院时间，改善预后[23]；同时，痰热清注射液可抑制核因子（NF）-κB 信号转导通路活性，降低IL-6 水平，达到减轻急性肺损伤的效果[24]；他汀类药物联合痰热清注射液治疗脓毒症急性肺损伤患者可显著提高临床疗效，更好地改善呼吸功能、血流动力学及血气分析等指标，其机制可能与降低外周血HMGB1、IL-6、IL-7、IL-33 水平，减轻机体炎症反应有关[25]。

3）参麦注射液：源自《证因脉治》中的生脉饮，该组方的主要药物包括麦冬及红参等，提取有效成分为人参皂苷、麦冬皂苷及麦冬黄酮等，具有益气养阴固脱、生津强心复脉之功效，多用于治疗气阴两虚之休克。参麦注射液对脓毒症各个阶段均有治疗作用；研究表明，乌司他丁联合参麦注射液能有效改善重症脓毒症患者微循环功能，加快其生理与健康恢复，降低炎性刺激，缩短住院时间[26]；血必净注射液联合参麦注射液治疗脓毒症急性肺损伤，可显著提高临床治疗总有效率，降低SOFA 和APACHE Ⅱ评分，改善血气分析指标，降低血清可溶性髓样细胞触发受体-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells like transcript-1, sTREM-1)和HMGB1 水平[27]。此外，一项Meta 分析结果显示参麦注射液治疗组患者血清C 反应蛋白、TNF-α、IL-6 水平和APACHE Ⅱ评分均低于对照组，反映了参麦注射液对脓毒症急性肺损伤患者炎症反应具有抑制作用，提高免疫功能，显著降低病死率[28]。

2.2.2 中医药外治 脓毒症急性肺损伤患者因病情特殊性限制了中药口服途径的应用，中医药外治法基于中医理论，辩证选用相应的中药外用、针灸、耳穴、灌肠等治疗手段以达到治疗目的，其主要机理是通过经络运行气血，由外至内传至脏腑，发挥调理气血、平衡阴阳、扶正祛邪等作用，逐渐成为脓毒症患者的主要辅助治疗手段[29]。

2.2.2.1 针刺疗法 十二经脉是机体气血运行的通道，脏腑机能的反应和联络系统。针刺疗法是在辨证论治的前提下，通过刺激穴位进而调节经脉、气机升降、促进阴阳平衡、使脏腑功能协调稳定，最终达到治疗疾病的目的。2021 年《Nature》有研究表明，低强度电针刺足三里穴可激活迷走神经-肾上腺网络，在脓毒症患者中发挥抗炎作用[30]。同时，一项Meta 分析研究针刺疗法对脓毒症患者的疗效和安全性，认为针刺疗法是潜在有效治疗脓毒症的方法之一。本课题组前期研究证实，在常规西医治疗的基础上联合电针刺足三里和尺泽穴，可降低APACHE Ⅱ评分，改善脓毒症急性肺损伤患者的氧合指数[31]；电针刺合谷、足三里和内关穴还可减轻急腹症合并腹腔感染患者术后肺损伤程度，提高患者的氧合指数[32]。

2.2.2.2 穴位贴敷“外治之理，即内治之理”，穴位贴敷是一种应用中药作用于腧穴的中医外治法，通过经络对机体调节作用，使药物透过肌表直达病灶，激发经气，循经络传至脏腑，以调节脏腑气血阴阳，扶正祛邪。现代研究认为穴位贴敷用于脓毒症急性肺损伤患者可通过经络传导间接作用于肺脏以调节其宣发肃降，从而起到祛邪化痰、平喘止咳等功效。研究表明，天枢穴行穴位贴敷治疗可有效改善呼吸机相关性肺炎患者的呼吸力学指标，减轻炎症反应[33]。同时，穴位贴敷对脓毒症急性肺损伤合并胃肠功能障碍的患者具有显著疗效，电针上巨虚穴联合通腑益气汤敷脐可明显抑制脓毒症患者的炎症反应，改善肠黏膜屏障损伤情况，促进脓毒症肠功能障碍患者早期恢复[34]；对比常规西医疗法，联合应用肉桂粉选取神阙穴、中脘穴、关元穴和天枢穴贴敷治疗，可有效缓解脓毒症胃肠功能障碍患者的临床症状，显著减轻炎性反应，降低多器官功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrome,MODS)发生率[29]。

2.2.2.3 中药灌肠 中药灌肠起源于“导法”，经直肠给药，药物经肠道吸收后，在经络的循行作用下，药力备上输至肺，肺主宣发；同时可输布全身，达到治疗目的。同时，中药灌肠还可根据患者情况辨证论治，辨证遣方采用不同药物进行灌肠，在脓毒症治疗中具有显著优势。一项Meta 分析结果表明，中药灌肠联合西医常规治疗能够抑制脓毒症患者炎症反应，降低APACHE Ⅱ评分和中医症状积分，提高治疗有效率[35]。在诸多经典方剂中，以大承气汤灌肠最为多见，研究发现，采用大承气汤灌肠可显著改善脓毒症患者的胃肠功能障碍，明显缓解腹胀腹痛，降低腹内压，修复肠道屏障功能，减轻机体炎症症状[36]。此外，在常规西医治疗的基础上联用大黄甘草汤灌肠，可降低脓毒症急性肺损伤患者的APACHE Ⅱ评分，降低血清血细胞计数和C 反应蛋白水平，降低病死率，提高ICU 存活时间[35-37]。

3 中西医结合治疗的优势与展望

综上所述，在危重病治疗方面，中、西医治疗各有优势，又各有不足，而其长短之处又相互弥补。中医具有整体观和统一性，中医中药以其多靶点、多途径、多环节及整体论治、标本内外兼顾的特点，在防治脓毒症急性肺损伤方面发挥重要作用；但其也存在不足之处，如诊疗标准无法统一，缺乏临床路径，无多中心、大样本、随机对照的临床研究等。西医客观具体，因量化而直观，随着基因组学、测序分析等生物实验技术的深入开展，西医发展空间巨大，但其对个体差异性缺乏关注，重驱邪而轻扶正。因此，今后应充分发挥中西医结合治疗的优势，针对脓毒症急性肺损伤不同时期采取中西医结合防治策略，通过调动机体内源性保护系统，促进损伤脏器自限机制的恢复与稳态，为脓毒症急性肺损伤乃至临床危重症疾病的治疗带来新思路和策略。