结直肠癌肝转移局部治疗的应用研究

商志远，易青群

1 广西科技大学第一附属医院普外一科 广西柳州 545000

2 柳州市柳铁中心医院胃肛肠外科 广西柳州 545007

结直肠癌（colorectal cancer，CRC） 的发病率、死亡率在全球范围内呈逐渐上升的趋势，在我国的恶性肿瘤谱中亦均位居前列[1]。肝脏是结直肠癌的常见转移部位，结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）是导致结直肠癌患者死亡的主要原因，也是结直肠癌临床治疗的重点和难点[2]。手术切除是CRLM 患者的优选治疗方法，对于确诊时不可切除的CRLM 患者，采用转化治疗后有机会实现手术切除或达到无疾病证据（no evidence of disease，NED）状态，有助于改善患者生存预后[2-4]。总的来说，近年来临床诊治理念的更新与外科技术的发展使得CRLM 患者的生存预后得以改善[5]。本文结合文献资料，围绕CRLM 局部治疗的应用研究进行综述。

1 外科手术

目前治疗CRLM的最佳方法是外科手术完全切除肝转移灶[2]。初诊时评估肝转移灶可达到根治性切除条件的患者，或者初始不可切除但经过转化治疗后评估可切除肝转移灶的患者，均建议适时接受手术治疗[2,4]。

1.1 一期同步切除

一期同步切除是指同步手术切除结直肠癌原发灶及肝转移灶。《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）》指出，对于肝转移灶小、多位于周边或局限于半肝时，肝切除量低于60%，且肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者建议一期同步切除[2]。关于同时性结直肠癌肝转移患者的手术治疗，传统方案更倾向于分阶段手术切除[6]。Slesser等[6]纳入24个非随机研究共计3 159例同时性结直肠癌肝转移患者，其中1 381例患者进行同步切除、1 778例接受分阶段切除，结果显示同步切除的治疗方式有效缩短了患者的住院时间，但是两者在手术时间、术中出血量、术后并发症、总生存期及无病生存期等方面均相近。腹腔镜手术相比开放手术具有手术创伤小、患者术后恢复快等优点，且有研究指出，随着腹腔镜手术技术及肝转移灶与原发灶切除方式的改进，同期手术的安全性和有效性也有了大幅度提高[7]。Ferretti 等[8]开展了国际多中心数据分析，纳入142例手术患者作为研究对象，从术中参数、手术安全性、病理指标、术后恢复情况及预后等方面进行手术治疗效果评价，研究结果显示在手术经验丰富的诊疗中心施行的腹腔镜同步切除手术对于同时性结直肠癌肝转移患者而言是安全有效的，且患者的肿瘤学预后较为理想。

1.2 二期分阶段切除

二期分阶段切除指先切除结直肠癌原发灶，再分阶段切除肝转移灶，常用于术前评估不能满足一期同步切除条件的CRLM 患者。关于二期切除的时机选择，《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）》指出时机为结直肠癌根治术后4～6 周，若在肝转移灶手术前进行系统性治疗，则肝转移灶的切除可延至原发灶切除后的3 个月内进行[2]。张宁等[9]回顾性分析了78例CRLM患者的临床资料，以探讨开放手术与腹腔镜手术治疗CRLM 患者的疗效（患者入组时已完成原发灶切除术），研究结果显示腹腔镜手术的治疗效果更好。对于CRLM 患者，需要考虑到分阶段切除的等待期间可能出现肝转移灶进展的情况，目前也有优先切除肝转移灶、再切除结直肠癌原发灶的“肝优先模式”。de Jong等[10]回顾性分析了2005—2015年来自单中心的70例患者的诊疗数据，以探讨“肝优先模式”对于同时性结直肠癌肝转移患者的治疗效果，研究结果显示该治疗模式的术后并发症发生率与死亡率均在可接受范围内。Wang等[11]纳入18例同时性结直肠癌肝转移患者进行分析，研究结果显示“肝优先模式”的治疗有效性及安全性均良好，患者的术后并发症发生率及死亡率均与传统治疗模式相近，研究者认为“肝优先模式”可为肝转移癌负荷较重的患者提供获得治愈的机会。“肝优先模式”为CRLM 的手术治疗模式提供了新的选择，但是如何筛选适用的患者仍然需要进一步探讨[10-11]，治疗效果也有待进一步证实。

1.3 复发后再切除

手术切除肝转移灶后仍有60%的患者在术后2年内复发[12-14]；对于评估后认为可切除的肝转移灶复发病灶，在经MDT讨论后可再次选择手术切除治疗[2]。目前已有文献报道了重复肝切除术的治疗效果。一项纳入709例接受肝切除术的CRLM患者的研究比较了接受单次肝切除术（n=649）和重复肝切除术（n=60）的短期疗效和肿瘤学结果，该研究表明接受重复肝切除术的患者的手术时间、估计出血量、住院时间、并发症发生率、死亡率均与单次肝切除术患者相近，且两者的总生存率、无病生存率均相近，该研究提示重复肝切除术是安全可行的[15]。但是，有学者认为，对于复发病灶位置不理想及术后残肝体积不足的患者，进行再次手术切除的效果仍有待探究[12,14.16]。

2 介入治疗

2.1 肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）

HAIC 可用于CRLM 的新辅助治疗与术后辅助治疗。HAIC直接在肝动脉内灌注化疗药物，削弱了肝脏“首过效应”对化疗药物治疗效果的影响，可以增强药物的抗肿瘤效应并降低药物的全身毒性[17]。卢欣等[18]收集HAIC 治疗CRLM 的相关文献资料进行综述得出的研究结论认为，与系统化疗相比，HAIC联合系统化疗可以使CRLM 患者有机会获得更高的总生存率与更长的无病生存期，患者的预后得以改善。此外，有研究者认为，HAIC可以作为初始不可切除或不宜接受消融治疗的CRLM 患者的一种有效的治疗选择[17]。

2.2 经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）

TACE通过肝动脉内灌注化疗并栓塞病灶供血动脉而导致肿瘤组织局部缺血坏死，该治疗方法引起的化疗并发症发生率和不良反应发生率均较低。在传统TACE基础上发展而来的载药微球—经动脉化疗栓塞术（drug-eluting beads-based transarterial chemoembolization，DEB-TACE）则是将药物洗脱微球加载抗肿瘤药物后栓塞肝转移灶的供血动脉，如此可以在栓塞肿瘤供血动脉的同时缓慢释放抗肿瘤药物。李臻等[19]纳入了48 例消化道肿瘤肝转移患者（含结直肠癌肝转移33 例），以对比分析传统TACE与DEB-TACE 的治疗效果，研究结果显示这两种治疗方式的疾病客观缓解率、疾病控制率均相近；其中，DEB-TACE 治疗后1 个月、3 个月、6 个月的疾病客观缓解率分别是80%、52%、27%，疾病控制率分别是84%、64%、41%。

2.3 选择性内放射治疗（slective internal radiotherapy，SIRT）

SIRT 根据结直肠癌肝转移灶供血动脉的特点，联合采用介入治疗与放射治疗的方式进行干预，主要操作方式为将微导管超选择置入肿瘤供血动脉，注入经放射性标记的微球进行栓塞，同时实现选择性局部放射治疗[20]；与外科手术切除及消融治疗相比，SIRT 不受肝转移灶的数目、位置的限制，且适用于合并门静脉癌栓的情况，故具有一定的治疗优势，但是需要注意观察微球在肝内的分布情况及其产生的实际效用，以避免发生严重并发症[20]。柴斌等[20]认为，该治疗方式对肝脏病灶的控制效果良好，总体的治疗安全性良好，但是未能给患者带来确切的延长总生存期的治疗获益。关于该方案的治疗效果与如何筛选患者的问题还需要继续探究。

3 消融治疗

3.1 射频消融

射频消融在超声、CT 等影像设备引导下将多针电极直接置入肝转移灶内，通过热毁损技术有效破坏肝转移灶的肿瘤细胞，操作方便且安全性高，但应注意避免消融不彻底、针道转移、感染和肝外热损伤等问题[2]，目前该治疗方法可作为不适宜手术切除、全身化疗无效或手术后复发的治疗选择。《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）》建议临床应用时选择消融的肝转移灶最大径小于3 cm，且单次消融不超过5个[2]。van de Geest等[21]采用倾向性评分匹配分析的方法进行数据分析，以探讨射频消融（n=36）与外科手术（n=36）治疗CRLM 患者的疗效，研究结果显示两种治疗方式的术后并发症发生率及复发率均相近，且两者的5年无病生存率、5年总生存率均相近，研究者认为当手术切除为次优治疗方案时，射频消融可以作为替代选择。周飞等[22]基于281例患者（共477个肝内转移灶）的临床资料分析射频消融治疗CRLM的疗效及其影响因素，结果显示68个（14.3%）肿瘤残余，多因素分析结果提示足够的消融边缘、较低的肿瘤负荷有利于治疗后的肿瘤控制和患者的长期生存，同时认为存在肝外转移是总生存预后不良的危险因素。

3.2 微波消融

微波消融同样属于热毁损技术，该治疗方式利用电磁能量来创建一个加热的椭圆球区，可在较短的时间内在肿瘤内部产生较高的温度和更大的消融带，从使肿瘤细胞的坏死更彻底[2]，可用于较大肿瘤的治疗。张雪婷等[23]纳入13篇文献共计1 470例患者开展Meta 分析以探讨微波消融与手术治疗CRLM 的临床疗效，数据分析结果显示两者的疗效相近，而且微波消融治疗可缩短住院时间、减少治疗费用、减少严重并发症，研究者指出该Meta 分析的原始文献大多为样本量较小的单中心回顾性研究，故认为微波消融治疗CRLM 的疗效还需要更大样本量的前瞻性研究加以证实。

3.3 冷冻消融

冷冻消融可以直接破坏肿瘤细胞，而且该治疗方式引发的肿瘤细胞低温损伤可以释放肿瘤抗原，触发肿瘤相关的免疫反应，但治疗效果相对有限，有较高的局部复发率和并发症发生率[24]，这也限制了该技术在临床中的应用[2]。Seifert 等[25]研究结果提示，将冷冻消融用于CRLM 的治疗需要考虑患者肝转移灶的数目及最大径的问题，建议在探讨该治疗方法的临床疗效的研究中根据这两个指标进行分层分析，而且该研究结果提示治疗过程中的输血干预与患者预后不良存在关联。许立国等[26]纳入68 例CRLM 患者作为研究对象，对比分析CT 引导下氩氦刀冷冻消融术与CT引导下氩氦刀冷冻消融术联合树突状细胞—细胞因子诱导的杀伤细胞（dendritic cell-cytokine-induced killer，DC-CIK）免疫治疗技术的疗效，研究结果显示联合组的疾病缓解率更高，患者的免疫功能及生活质量更好，也为抗肿瘤治疗提供了新的思路。

3.4 纳米刀

纳米刀基于细胞膜不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）的原理发挥作用，电极针介导高压直流脉冲电流作用于肿瘤组织，使细胞膜通透性增大，细胞内环境紊乱及其引发的细胞信号转导通路变化导致肿瘤细胞死亡，具有手术时间短、定位准确、没有“热沉效应”、消融区域再生修复快等优点[27]，属于非热消融治疗。高压脉冲可能诱发动作电位而导致肌肉剧烈收缩，故需要在全身麻醉、肌肉松弛条件下进行，除此之外，高压脉冲也可能诱发心律失常，在施行治疗之前需要严格慎重筛选患者[27]。Hosein等[28]对纳米刀治疗CRLM的临床疗效进行回顾性分析，纳入的研究对象存在接受热消融治疗的绝对禁忌证或相对禁忌证，28例患者接受经皮纳米刀治疗的效果提示该治疗方式安全可行。关于该治疗方式的有效性及安全性还需要更多的临床实践证据加以证实。

4 放射治疗

《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2020）》不推荐采用常规放射治疗技术（30 Gy）治疗CRLM，因为没有依据表明其能延长生存期[4]。《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）》指出，立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一种精确的外放射治疗技术，采用单次高剂量（5～30 Gy）大分割（1～5次）照射，以取得类似外科手术的效果，安全性较高，但仍应避免危及胃肠、脊髓等器官组织的高剂量照射[2]。王宗烨等[29]的研究纳入28例结直肠癌术后或结直肠癌手术治疗+术后辅助化疗后出现肝转移（含肝转移灶切除术后再发）的患者进行分析，以评价SBRT 的疗效，中位随访15.1 个月（3～30 个月），经SBRT 的局部控制率为79.2%，1 年、2 年的总生存率分别为82.7%、48.6%，研究者认为SBRT可以作为特定的CRLM患者，特别是不能手术的CRLM患者的局部治疗手段。

5 小结

CRLM 的治疗是业内关注的重点问题。近年来，随着诊疗理念的革新、诊疗技术的发展及相关诊疗指南内容的更新，临床医师开展诊疗工作有了更多的参考。总的来说，外科手术完全切除肝转移灶是治疗CRLM 的优选方法，关于介入治疗、消融治疗、放射治疗等治疗方式的研究不断深入及外科手术治疗模式的进一步探讨也为CRLM 患者提供了更多的治疗选择。相信随着治疗方式及其治疗模式的不断优化，规范化、个体化的局部治疗方案可为改善CRLM患者的生存预后提供更多助力。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。