警惕“他汀类药物”的肝毒性和肌毒性

文 刘玉 钱志平（上海市公共卫生临床中心）

随着社会的进步和生活水平提高，越来越多的人遭受高血脂的困扰。他汀类药物是指南推荐的降脂“明星”，可降低胆固醇水平，稳定斑块，防治心脑血管疾病，是很多中老年人长期服用的药物之一。

60多岁的江西赵阿姨，突然出现四肢乏力、肝功能异常，罪魁祸首竟然是赵阿姨服用2年之久的他汀类药物。

事情要从今年4月底说起，赵阿姨无特殊原因出现四肢乏力，检查发现肝功能中度异常，赵阿姨既往2年前患脑梗死和高血脂，在医生指导下开始长期服用他汀类药物，无活动障碍等明显脑梗后遗症，既往滴酒不沾。入院检查排除乙丙甲戊等嗜肝病毒感染，排除自身免疫性肝病可能，当地医生让赵阿姨停用他汀类药物。赵阿姨肝功能检查显示谷丙转氨酶始终保持在400-600U/L（正常值上限为 40 U/L），保肝治疗后该指标未得到纠正，四肢乏力症状较前加重，并出现肌力下降。赵阿姨转至上海市公共卫生临床中心后给予血液检查显示谷丙转氨酶仍高达10倍正常值上限，肌酸激酶和肌红蛋白指数“大幅上升”，综合考虑后医生认为赵阿姨是“肌肉损伤”，遂转风湿免疫科继续治疗。肌炎抗体谱检查显示抗HMGCR抗体IgG+++，诊断为免疫介导的坏死性肌炎。赵阿姨得到对应治疗后症状及血检指标均明显缓解，回家休养去了。

“他汀类药物”的肝毒性和肌毒性知多少？

1）服用他汀类药物的群体中约1%—2%会出现肝功能的转氨酶水平升高甚至超过正常值上限3倍。可能出现肝毒性的时间为首次服药阶段、药物剂量调整初期、药物联用情况，其余时间肝毒性的发生率均较低。如肝酶升高至正常上限3倍或更高，必须暂停该药，开始进行保肝治疗，转氨酶恢复正常水平以后，可试着更换另外一种他汀类药物，从小剂量开始服用，密切监测肝功能指标。目前认为普伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀对肝脏影响小。

2）临床实践中使用他汀类药物引起的肌病较少见，发生风险约为0.04%—0.2%。他汀类药物诱导的肌毒性英文简写为SRM，根据严重程度分为0-6级共7级，赵阿姨得的就是SRM6级。笼统地讲，该病包括肌痛（肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶升高）、肌炎（肌肉疼痛或无力，伴肌酸激酶升高）和横纹肌溶解。横纹肌溶解会出现严重肌肉疼痛、肌肉坏死和肌红蛋白尿，引发肾功能衰竭，危及生命。服用他汀类药物最可能会出现肌病的时间基本在服药后18个月内，36%是发生在服药的前6个月内，这段时间内一定要注意按医嘱做好监测，如果发现有疑似肌肉不适症状，须马上停药并就诊。

为什么 “他汀类药物”存在肝毒性和肌毒性？

1）他汀类药物能够发挥降脂作用在于抑制肝脏合成胆固醇酶类的活性，在此过程中，部分药物成分会影响线粒体代谢，抑制线粒体甲羟戊酸盐途径中的多种中间产物，抑制蛋白糖基的形成，促使免疫相关抗体升高出现免疫介导因素，最终导致肝细胞功能衰退甚至死亡。

2）他汀类药物可减少甲羟戊酸盐途径产物合成，抑制线粒体的代谢，激活泛素-蛋白酶体系统等，最终导致蛋白质降解损伤肌肉结构引起肌病。

如何应对“他汀类药物”的肝毒性和肌毒性？

1）服药时间：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可任意时间服用；辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀需要睡前服用；洛伐他汀应晚饭后半小时内服用；匹伐他汀要求晚饭后服用。

2）联合用药：阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀通过肝脏CYP3N4代谢，容易与其他经CYP3N4代谢或抑制CYP3N4活性的药物（例如：胺碘酮、克拉霉素、抗真菌药物、秋水仙碱、环孢霉素等）产生相互作用，导致血药浓度升高，发生肝损、肌病、横纹肌溶解等风险上升。

3）避免大量吃西柚：西柚含有的柚苷和呋喃香豆素类物质，会影响药物代谢，导致他汀血药浓度上升。

4）肝功能异常者、肌病患者以及孕期哺乳期妇女禁用他汀；同时甲状腺功能减退、肾功能下降、糖尿病、个人和家族性肌病史、既往他汀类药物引起肌病史、既往肝病史、酗酒等，均慎用他汀类药物。

综上，给予他汀类药物处方前，首先评估有无用药禁忌。服用他汀类药物期间，确认正确的服药时间，警惕联合用药导致的相互作用，避免大量吃西柚，最大化地发挥他汀类药物的降脂作用，同时警惕肝毒性和肌毒性等不良反应的发生。高龄、体型瘦小或虚弱者、多系统疾病并存者等更容易发生肌毒性，建议上述病人在他汀类药物的基础上加用其他调脂药，起到全面调脂作用的同时减少他汀类药物用量进而减少相关疾病的发生。一旦发生肝损或肌毒性，需仔细评估这些不良反应与他汀类药物之间的关系。重新评估风险及获益后，进一步决定是否需要继续服用他汀类药物，必要时选择减少剂量或换用另一种他汀类药物，如果患者对他汀类药物不耐受或降脂效果不佳，可考虑应用其他药物治疗，如胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂等。

专家建议

老子言：祸兮，福之所倚；福兮，祸之所伏。所有的希冀都是这样的道理，万事万物都有两重性。他汀类药物在造福万众的同时，它的肝毒性和肌毒性需引起重视，但不是恐慌。合理用药，注意定期检测4项指标：血脂、转氨酶、肌酸激酶、肌酐，注意药物相互作用，适度锻炼，让我们坐拥“春来春去艳丛生，花落花开鸟不惊”的美好！