胶原性胃炎的临床特征分析

蔡龙娇，刘 媛，冷爱民

中南大学湘雅医院消化内科，长沙 410000

胃肠道胶原沉积性疾病是以胃肠道黏膜下异常增厚的胶原纤维沉积为特征的一组疾病，根据消化道胶原沉积位置可分为胶原性胃炎(collagenous gastritis，CG)、胶原性口炎性腹泻及胶原性结肠炎(collagenous colitis，CC)。CG是一种罕见的胃部胶原沉积性疾病，黏膜上皮下斑片状胶原纤维不均匀性沉积、胶原纤维板厚度>10 μm、伴有黏膜上皮脱落及固有层炎性浸润等是CG主要病理表现[1]。CG胶原沉积的病因及致病机制均不明确，炎症与修复学说、血浆蛋白渗漏学说及成纤维细胞异常增生学说是CG三大致病假说[2]。1989年，Colletti等[3]报道第1例CG患者，患者为15岁青年女性，以反复腹痛和急性上消化道出血就诊，胃镜示胃体黏膜结节和红斑，活检显示黏膜上皮下斑片状慢性活动性胃炎，黏膜上皮下可见局灶性增厚的胶原蛋白带。迄今已报道100余例CG。CG发病率显著低于CC，对CG的认识主要源自个案报道及病例系列。Lagorce-Pages等[4]在2001年对6例CG进行临床特征分析，认为CG患者之间存在临床特征差异，CG可分为3个不同的临床表型：(1)儿童表型CG：贫血、腹痛是患儿常见临床症状，内镜下多见黏膜结节样外观，患者多不合并CC或其他自身免疫性疾病；(2)成人表型CG：与其他自身免疫性疾病关系密切，慢性水样腹泻是患者最常见的临床表现，内镜下黏膜结节样外观罕见，表现为胃部及结肠胶原沉积；(3)不具备上述特征的CG患者。后续研究将临床分型简化为儿童表型CG及成人表型CG，并以儿童及成人表型CG为基础，进一步探讨儿童型及成人型的治疗及预后，认为儿童型及成人型不仅临床特征不一，且患者预后不同，儿童表型预后更好，儿童型CG呈慢性惰性病程，对症治疗缓解率高[5]。然而，随着CG患者的病例报道逐渐增多，多个CG报道不能依据Lagorce-Pages分型[4]归为儿童表型CG或成人表型CG，如以腹泻起病，合并CC临床表现类似成人表型的儿童患者不少见[6-10]。Matta 等[8]的12例CG患者的病例系列中，3例儿童患者以水样腹泻就诊，合并CC、Ⅰ型糖尿病、银屑病等自身免疫性疾病，临床表现符合成人表型。Camarero 等[11]的系统综述中纳入20例CG合并CC患者，其中7例为儿童患者，符合成人表型的儿童患者数目并不少见。反之，临床特征符合儿童表型的成人CG患者的病例报道也逐渐增多[12-16]。甚至部分病例报道不符合任一种临床表型，如37岁CG患者，因腹泻、体重减轻就诊，不合并CC，胃镜也未见胃黏膜结节样外观[17]。Lagorce-Pages等[4]对CG分型的准确性有待商榷，而准确了解CG的临床特征将为CG的精准识别和诊治提供一定依据。因此，本研究旨在通过CG临床特征分析为临床精准诊治提供依据。

资料和方法

资料来源在PubMed、中国知网、万方医学数据库以胶原性胃炎、胶原性胃十二指肠炎、胶原性胃肠道疾病、胃黏膜结节为关键词进行检索，收集1989年10月10日至2022年10月10日的CG个案报道及病例系列。CG患者性别、年龄、主要症状、既往病史、家族史、消化道内窥镜结果、血清学检验结果、病理结果、治疗方案、疗效及随访预后等信息均被纳入分析。

纳排标准以胃黏膜上皮下胶原纤维沉积>10 μm作为CG的诊断标准，以结肠黏膜上皮下胶原纤维沉积>10 μm作为CC诊断标准，收集经病理学确诊的CG患者的病例报道。

纳入标准：具有完整人口统计学信息、临床特征、内镜特征、活检结果、病理特征及治疗方案的个案报道或病例系列。

排除标准：(1)临床基本资料缺失；(2)未发表的病例、综述、会议摘要等；(3)诊断为胃溃疡、胃癌及胃黏膜淋巴瘤的患者。

分组以十二指肠悬韧带为标志，分为上消化道及下消化道，所有患者根据消化道胶原沉积范围分为3组。全消化道胶原沉积性胃炎(total digestive tract collagenous gastritis，TDT-CG)组：胃和/或十二指肠及结肠黏膜上皮下存在增厚的胶原沉积；上消化道胶原沉积性胃炎(upper digestive tract collagenous gastritis，UDT-CG)组：胃和/或十二指肠黏膜上皮下存在增厚的胶原沉积，而结肠黏膜上皮下无增厚的胶原沉积；其他组：未行下消化道内镜检查或活检的CG患者。

疗效评估CG患者治疗后症状消失或基本缓解则为缓解，否则未缓解。如贫血患者在治疗后3个月内血红蛋白上升>30 g/L；腹泻患者每日腹泻次数<3次/d；恶心、呕吐或腹胀频率显著降低或消失视为缓解。根据文献记录的疗效结果将CG疗效分为缓解及未缓解，如文献未说明疗效，则为失访。

统计学处理采用SPSS 25.0进行统计分析。计数资料的统计描述以例数和百分比表示，对符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示集中趋势及离散趋势，对不符合正态分布的计量资料以中位数及四分位间距表示集中趋势及离散趋势。采用柯尔莫戈洛夫-斯米诺夫检验及夏皮洛-威尔克检验进行正态性检验，分类变量的比较采用卡方检验、校正卡方检验或Fisher确切检验，所有检验均为双尾检验；对不服从正态分布的计量资料执行非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料共检索出72篇CG相关文献，其中2篇个案报道和1篇病例系列因缺乏胃镜和肠镜检查结果被排除，最后12个病例系列及57例个案报道共计94例CG的病例信息被纳入分析。94例患者均经病理学确诊为CG，其中UDT-CG组52例、TDT-CG组17例、其他组25例。

CG的人口统计学特征94例CG患者的年龄为9个月～83岁，中位年龄16.50(11.75，37.00)岁，女性61.70%(58/94)、男性38.30%(36/94)，CG呈女性易感倾向。UDT-CG组患者中位年龄14.50(11.00，25.75)岁，女性57.69%(30/52)、男性42.31%(22/52)；TDT-CG组患者中位年龄15.00(9.50，48.50)岁，女性70.59%(12/17)、男性29.41%(5/17)，TDT-CG组亦呈女性易感倾向；其他组患者中位年龄25.00(15.50，59.50)岁，女性64.00%(16/25)、男性36.00%(9/25)。UDT-CG和TDT-CG组患者总体年龄分布差异无统计学意义(Z=-0.691，P=0.490)，两组患者性别构成比(P=0.403)、≤14岁和>14岁患者的构成比(P=0.274)差异均无统计学意义。

CG的临床特征94例CG患者中3例无临床表现，91例临床表现包括腹痛、腹泻、腹胀、恶心、呕吐、便秘、发热、头晕、乏力等，贫血、腹痛、腹泻、体重减轻是CG常见临床表现。UDT-CG组贫血率显著高于TDT-CG组(P=0.049)，而TDT-CG组腹泻及体重减轻率显著高于UDT-CG组(P<0.001，P=0.002)(表1)。

表1 CG患者的临床表现[n(%)]

CG的内镜特征CG无特征性内镜表现，CG胃镜下可见胃黏膜充血水肿、红斑、溃疡、糜烂、皱襞肥厚以及黏膜结节等多种表现。胃黏膜结节样外观是CG相对特异性内镜表现。62.77%(59/94)CG内镜可见胃黏膜结节样外观(表2)。存在胃黏膜结节样外观的59例CG中，胃黏膜结节见于胃底、胃体、胃窦或同时多个部位，胃体是常见部位，贲门结节罕见(表3)。不同年龄(P=0.668)及性别(P=0.381)之间胃黏膜结节样外观差异无统计学意义。 75.00% (39/52)胃镜下胃黏膜结节样外观位于UDT，35.29%(6/17)位于TDT，UDT-CG患者更易表现为结节样外观(P=0.004)(表4)。

表2 3组CG患者的胃镜表现(n)

表3 3组CG患者的胃黏膜结节位置(n)

表4 不同CG胃镜结节样外观下年龄、性别及胶原沉积位置[n(%)]

CG的组织学特征94例CG均发现上皮下胶原沉积，最厚达225 μm。CG患者常表现出急慢性炎症细胞共同浸润表现，且病理特征多样，上皮损伤、萎缩、化生等多种病理改变也可同时出现在1例CG患者的组织学中。统计CG患者的组织病理学特征，其中胃黏膜上皮细胞脱落17例、胃腺体萎缩27例、胃黏膜肠上皮化生4例；胃黏膜固有层慢性淋巴细胞或浆细胞浸润49例、嗜酸性粒细胞浸润34例、嗜中性粒细胞浸润13例；胃黏膜上皮内淋巴细胞浸润18例，未明确描述炎性细胞类型36例。

CG治疗药物治疗包括铁剂、质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)或组胺2受体拮抗剂(histamine 2 receptor antagonist，H2RA)抑酸治疗、胃黏膜保护剂、铋剂、美沙拉嗪、硫唑嘌呤、泼尼松、布地奈德等，非药物治疗包括饮食改善(饮食中剔除可能诱发或加重消化道症状的成分，如谷蛋白、鸡蛋、乳制品等)及全肠外营养等。补充铁剂、PPI或H2RA抑酸治疗、胃黏膜保护剂、铋剂、美沙拉嗪、饮食改善及全肠外营养是针对CG贫血、腹痛、腹泻等进行的治疗(对症治疗)，而硫唑嘌呤、泼尼松或布地奈德是针对原发病的治疗。

UDT-CG治疗：初始对症治疗40例，激素治疗3例。对症治疗75.00%(30/40)缓解，激素治疗100.00%(3/3)缓解，未治1例，治疗方案未知3例，失访5例(表5)。8例初始治疗失败及8例初始治疗缓解后复发的患者接受复治，其中失访4例、对症治疗3例、激素治疗9例。激素治疗88.89%(8/9)缓解，对症治疗100.00%(3/3)缓解(表6)。

表5 32例UDT-CG患者初始治疗方案及疗效(n)

表6 16例初始治疗失败或缓解后复发的UDT-CG患者初始治疗方案、复治方案及疗效

讨 论

CG是一种罕见的胃部胶原沉积性疾病，胃黏膜上皮下胶原纤维>10 μm是CG诊断金标准。分析CG的临床特征能够指导临床医师及时筛查可疑患者并进行精准诊治。Lagorce-Pages 等[4]基于6例CG患者临床特征分析将CG分为儿童表型及成人表型。然而，不符合该分型的个案报道逐渐增多，且Ma等[18]研究显示如果将CG患者以Lagorce-Pages进行分型，儿童型和成人型CG患者在临床病理学特征上无差异。本研究对94例CG患者的临床特征进行分析，结果显示94例CG患者胃肠道胶原沉积范围存在差异，UDT-CG与TDT-CG患者临床表现、胃黏膜结节样外观的发生率差异有统计学意义，这一结果与Lagorce-Pages等[4]认为CG存在不同临床表型的结论类似。但本研究显示CG不同表型年龄及性别差异无统计学意义，年龄不能作为区分不同表型的标志，这一结论与Lagorce-Pages 等[4]的研究结论不一致。

贫血是CG常见临床表现，消化道失血是CG可能病因，CG患者组织学可见胃黏膜上皮细胞不同程度损伤及脱落、增厚的胶原纤维板中存在扩张的血管，水肿黏膜与胃内容物研磨、胃容受性扩张对胶原纤维板及扩张血管的撕裂及上皮细胞损伤脱落使固有层内血管保护作用下降等因素均可引起消化道出血。Leung 等[19]报道CG患者在胃镜检查充气时出现胃黏膜撕裂及溃疡，支持胃部扩张作为一种机械损伤因素可引起消化道出血，提醒临床医师对于可疑CG患者，胃镜检查时需适度充气避免医源性消化道出血。补充铁剂能改善CG贫血，支持CG缺铁原因是消化道细微失血引起造血原料缺乏，而非铁吸收或代谢异常。本研究TDT-CG组腹泻发生率显著高于UDT-CG组，可能与CC的共存相关。CC是一种分泌性腹泻，与氯离子的主动分泌、钠的继发性主动转运和水的被动扩散相关。CC患者粪质稀薄，每日腹泻数次至数十次，多为非血性水样便，伴有大便急迫、腹痛、体重减轻等。但本研究UDT-CG组部分患者也表现腹泻症状，尽管其肠黏膜组织学未提示CC，但不排除CC漏诊可能，结肠黏膜面积大，胶原纤维在胃肠道胶原呈不均匀沉积，且病变部位内镜下表现隐匿，因此，单一部位黏膜活检难以精准检出CC。有学者强调结肠多节段、多部位活检诊断CC的重要性，为避免遗漏病变应从升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠不同部位进行活检[27]。

胃黏膜结节样外观是CG最常见且相对特异性的胃镜表现，胃部胶原纤维不均匀沉积能够解释这一内镜外观。有研究显示取自胃黏膜结节部位的活检未见黏膜上皮下胶原层增厚，而结节周围凹陷区域的黏膜上皮下可见增厚的胶原沉积、腺体变形以及黏膜及组织炎性浸润[28]。胃黏膜结节非CG代表性内镜表现，其他疾病如幽门螺杆菌感染、淋巴瘤等也存在胃黏膜结节样表现，需进行病理鉴别。

CG无标准化治疗方案，其治疗原则为缓解症状、改善患者的生活质量。对症治疗是最常选用的治疗方式，对症治疗在UDT-CG中表现出优良的缓解率，仅少数UDT-CG患者需要皮质类固醇激素治疗，皮质类固醇激素在UDT-CG患者中也表现出优良的缓解率，可视作UDT-CG“升阶梯”治疗选择。而TDT-CG对症治疗在初始治疗患者中缓解率为57.14%，复治患者缓解率达80.00%，对症治疗在初始治疗及复治中的缓解率差异可能因为TDT-CG组样本量过小引起的偏倚。因此，尚难以明确对症治疗在TDT-CG中的真实疗效。同理，皮质类固醇激素在UDT-CG及TDT-CG中初始治疗阶段及复治阶段的缓解率均较高，激素治疗可能是TDT-CG一种有效的治疗选择，但由于UDT-CG复治阶段及TDT-CG整体样本量小，容易出现小样本偏倚，需扩大样本量或进行前瞻性研究进一步明确两种治疗方式在TDT-CG中的疗效。

尽管UDT-CG对症支持治疗诱导缓解作用显著，但CG呈慢性、复发性病程的特征，在长期用药时需考虑药物相关不良反应。长期应用PPI将导致维生素B12、维生素C及矿物质(铁、钙和镁)的缺乏，并增加胃息肉、胃类癌、胃癌等疾病的患病风险[20，29-30，32]。且有研究提示PPI可能是胃肠道胶原性疾病的病因，PPI的长期用药加重胃肠道胶原沉积[21]。H2RA是另一类抑酸药物，抑酸效果弱于PPI，且其导致维生素和矿物质缺乏的风险以及恶性肿瘤发生的风险与PPI类似[22]。布地奈德是P-糖蛋白的底物，口服布地奈德能在肠道局部发挥较高的糖皮质激素活性。布地奈德口服给药后60%～80%在回肠及结肠被吸收，吸收后经肝细胞内的细胞色素P450 3A4及CYP 3A5的广泛首过效应被清除，全身生物利用度为10%～15%，因此，布地奈德的全身作用弱[31]。CG以胃肠道炎症及胶原沉积为主，布地奈德作为一种局部选择性制剂用于CG治疗更合适。但本研究多数患者通过口服泼尼松缓解症状，口服布地奈德与口服泼尼松治疗CG疗效差异需要更多的研究进一步明确。尽管部分病例报道了激素治疗[5，8，23-25]或其他治疗方式[5]达到组织学缓解，但本研究对此结论不支持。CG患者上皮下胶原呈不均匀沉积，取材部位对组织学结果影响显著。此外，尚无随机对照研究证实某种治疗可逆转CG组织学改变。

复发是CG常见且棘手的问题。在UDT-CG及TDT-CG患者的病例报道中，13例患者记录到初始缓解后复发。而多数病例仅随访患者3年内的情况，CG复发率很可能被低估。如何合理使用药物维持缓解、减少复发是亟待解决的问题。学者对布地奈德诱导后实现缓解的患者分别予以口服布地奈德及安慰剂维持缓解治疗，比较两组患者的维持缓解率及复发率，结果显示口服低剂量布地奈德(4.5～6 mg/d)治疗6个月～1年的患者其缓解时间更长、复发率更低，但不良反应及相关风险与安慰剂组比较差异无统计学意义，布地奈德有望作为CC患者缓解及维持治疗的药物[26，50]。TDT-CG组临床表现与CC相似，布地奈德有望作为TDT-CG组患者维持缓解的治疗药物，但布地奈德在UDT-CG中的诱导和维持缓解的作用需要更多研究。

TDT-CG与UDT-CG患者胃黏膜组织学特征相似，对症治疗及激素治疗在两组中均能实现部分缓解，提示两组患者可能存在相同的致病机制；而TDT-CG与UDT-CG两组消化道胶原沉积范围、临床特征及内镜特征均存在差异，因此，两组CG可能存在不同的致病通路，或CG不同表型可能反映同一疾病两个阶段或病变不同程度。但本研究纳入的94例CG患者均不存在UDT-CG和TDT-CG组织学转化。

CG致病机制尚未明确，损伤修复学说是主流学说之一。Ⅰ和Ⅲ型胶原纤维是常见的修复纤维，参与消化道及多种脏器的损伤后纤维化重塑过程[51-53]。CC患者上皮下增厚的胶原纤维主要是Ⅰ和Ⅲ型胶原纤维[54-55]。Brain等[42]研究显示CG患者上皮下胶原层中肌腱蛋白阳性。肌腱蛋白在胚胎生理发育和伤口愈合过程中表达，一直被认为是间充质细胞增殖和迁移的标志[56-57]。这些研究结果支持CG损伤与修复学说。

CC结肠黏膜组胺含量和分泌显著增加，超敏反应可能参与CC胶原沉积过程[58]。Klein等[33]报道1例患者组织学从慢性非活动性胃炎、嗜酸性粒细胞性胃炎，最后进展为CG。嗜酸性胃炎可能是CG的早期表现形式，胃黏膜嗜酸性粒细胞模式是CG常见的病理模式[59]。嗜酸性细胞的增加促进促纤维化细胞因子表达，增加胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ的沉积，进而启动组织重塑过程[51，60]。

免疫学说是CG另一主流学说，CG呈现女性易感倾向，常合并其他自身免疫性疾病，包括自身免疫性脑炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、显微结肠炎、干燥综合征、自身免疫性甲状腺功能炎、乳糜泻等，有报道多例CG患者还存在免疫缺陷、IgM缺乏或IgA缺乏[46，61-63]。尽管未知免疫缺陷与CG胶原沉积是否存在直接关联，但CG患者的免疫异常状态提示免疫机制可能参与了CG致病。

免疫损伤或超敏反应等作为可疑病因作用于CG易感患者，胃黏膜在刺激下出现炎症及微小损伤，激发机体抗炎机制，大量炎症因子趋化到损伤部位释放细胞因子，促进间充质细胞活化及细胞外基质沉积，细胞外基质过度沉积在上皮下形成异常增厚的胶原纤维板对炎症部位进行包裹。上皮下胶原纤维板不断增厚过程中，固有层内血管对上皮的血供负担增加，上皮缺血缺氧，形成二次损伤，炎症因子再次趋化聚集，周而复始形成恶性循环。而固有层内促血管生成因子趋化聚集，不断加速新生血管生成，改善胃黏膜上皮缺血缺氧状态，新生血管由于反复炎症和缺氧，毛细血管内皮化不全，这是CG的可能致病过程。

Winslow等[38]对1989年CG病例12年的活检随访发现活检标本胃窦细胞数量显着减少，同时内分泌细胞显著增生，胃体活检标本出现轻中度萎缩及肠上皮化生等，这可能会引起消化道发生内分泌肿瘤及腺癌。Narsai等[62]报道1例合并选择性 IgM 缺乏症的CG，在8年后进展为EB病毒阳性胃腺癌。这些不良结果提醒临床医师重新思考CG预后。

本研究的局限性：本研究部分依赖于文献信息，可能出现一定程度的选择偏倚及信息偏倚；此外，CG病例报道随访周期各不相同，因此，难以确定CG真实复发率及预后；最后，受CG患病率的影响，可分析的CG患者样本量少，尤其是TDT-CG患者仅17例，因此，难以避免小样本偏倚，在未来研究中可扩大样本量进一步验证研究结论。