下鼻甲NK/T细胞淋巴瘤1例

汪启芳，刘利民

南京中医药大学附属南京中医院耳鼻咽喉科，江苏南京 210022

结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型（extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type，ENKTCL-NT）是发生于鼻腔的非霍奇金淋巴瘤。该病早期不易确诊，缺乏特异性诊断特征，主要依赖组织活检病理确诊，恶性程度高，具有进展快、侵袭性强和预后一般的临床特点[1]。ENKTCL-NT鼻腔内好发于鼻咽、面中线结构等处，发生于下鼻甲较少见，现报道南京中医药大学附属南京中医院耳鼻咽喉科确诊的下鼻甲NK/T细胞淋巴瘤1例，并复习相关文献。

1 病例资料

患者，男，33岁。因“左侧渐进性鼻塞3个月伴回吸血涕1周”就诊我院，自诉3个月前左侧鼻塞不适，间歇发作，未重视、未处理，后渐进性加重为持续性左侧鼻塞，1周前回吸涕中带血丝，休息后无好转。否认双耳听力下降、耳闷堵，无脓涕，无嗅觉改变，门诊鼻内镜检查提示左下鼻甲肿物，鼻窦CT提示左鼻腔软组织影，收入院。既往有高血压、2型糖尿病、高脂血症病史，自诉用药控制尚可。有高尿酸血症病史，无不适症状，未用药。

1.1 入院查体及辅助检查

左总鼻道见鼻腔肿物，来源于左下鼻甲，质软，触碰易出血，羟甲唑林丁卡因棉片收缩效果欠佳，鼻中隔稍左偏，左中鼻道未见新生物，鼻咽黏膜光滑，咽隐窝存在；右鼻腔无明显异常。入院前影像检查见图1。

图1 入院前鼻内镜及鼻窦CT检查

1.2 初步诊断

左鼻腔肿物性质待查。考虑鼻腔肿物来源于左下鼻甲，且棉片收缩效果不佳，易出血，排除肥厚性鼻炎，有恶性肿瘤可能，拟组织活检确诊。结合内镜及鼻窦CT，肿物完全来源于左下鼻甲，经与患者及家属沟通，予以全麻内镜下左下鼻甲完整切除，术中送检快速冰冻提示淋巴组织高度增生，伴异型及较多坏死。待术后常规病理及免疫组化标记进一步明确。

1.3 明确诊断

左下鼻甲NK/T细胞淋巴瘤。术后病理：黏膜慢性炎，局灶淋巴组织高度增生伴异型，另见少量骨组织，结合免疫组化考虑为淋巴瘤。免疫组化结果（左鼻腔）NK/T细胞淋巴瘤，鼻型，伴大片坏死。分子病理结果：EBER原位杂交（+）。免疫组化结果：肿瘤组织CD20（-）、CD79α（-）、CD3（3+）、CD43（3+）、CD56（3+）、GranB（3+）、Perforin（2+）、CD30（2+）、TIA1（3+）、CK（-）、S-100（-）、Ki-67（约90%+），见图2。

图2 病理结果及免疫表型（苏木精-伊红染色，×400）

1.4 治疗

患者前往江苏省人民医院接受4周期化疗（P-Gemox+Dex方案：第1天吉西他滨2g、第1天奥沙利铂 200mg、第2天培门冬酶3750U、第1～4天地塞米松40mg），化疗后行续断放疗，放疗计划及靶区剂量：残余病灶50.4Gy/28f+瘤床（左鼻腔+双侧筛窦+左上颌窦+鼻咽腔）放疗，计划剂量为39.6Gy/22f。治疗结束后疗效评估为完全缓解。患者恢复好，鼻腔通气无不适，现已正常生活、工作。2年后随访见图3。

图3 随访鼻内镜结果

2 讨论

ENKTCL-NT主要来源于NK细胞和T细胞。原发灶位于鼻腔包括鼻咽、口咽、部分上呼吸消化道及韦氏环，好发于东亚和拉丁美洲国家，男性发病率高于女性，一般多见于33～63岁人群，发病率约占头颈部非霍奇金淋巴瘤的87.5%[2-4]。ENKCL-NT曾被称作致命中线肉芽肿、多形性网织红细胞增多症等，具体病因不明，一般认为与EB病毒感染密切相关[5-6]。Iqbal等[7-9]研究发现该病和染色体片段6q21缺失相关，可能的机制是基因片段缺失导致肿瘤抑制基因PRDM1、ATG5、HACE1表达下调。Kojya等[10]发现长期接触杀虫剂也可能导致本病发生。

ENKTCL-NT早期可见鼻塞或鼻出血、脓涕不适，早期症状不典型，因而易误诊，耽误病情。早期CT表现不典型，多为软组织密度影，进展期有一定的浸润性[11]。本例患者表现为鼻塞、回吸涕中带血丝，易误诊为前鼻孔李氏区黏膜糜烂或肥厚性鼻炎等，入院查体见左下鼻甲肥大，表面欠光滑，触碰易出血，术中探查局部有糜烂坏死，高度警惕鼻腔恶性肿瘤可能。其确诊依赖于组织病理分析，行免疫组化和EB病毒原位杂交明确诊断。肿瘤细胞免疫组化检查可见标记物CD3和颗粒酶B阳性。NK系肿瘤可见CD56+，T系肿瘤见CD5+、CD8+，NK系和T系无明显临床病理区别，故临床诊治不可将二者分开。治疗上，该病目前尚无规范统一的治疗方法，临床报道有放疗、化疗、放化疗（同步，续断或“三明治”法）、干细胞移植、免疫疗法及靶向治疗等。然而不同治疗方法的效果多是回顾性分析，样本数量不一，偏倚因素较多，缺乏前瞻性大样本随机对照研究数据支持。笔者检索部分文献比较不同治疗方案的效果，见表1。

表1 不同治疗方案的效果比较

Kim等[14]发现CHOP联合放疗的总生存率为58%，效果远达不到满意。CHOP方案不理想可能和肿瘤细胞多重耐药1基因表达的P-糖蛋白引起的耐药性有关[19]。所以临床上提出基于L-天冬酰胺酶的化疗方案，如DeVIC（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂）、SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶、依托泊苷）、LOP、LVDP等。Huang等[17]研究发现LOP方案较CHOP方案安全且有效得多，是基于L-天冬酰胺酶方案中较为满意的方案。然而含L-天冬酰胺酶化疗方案治疗复发性/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）反应率尚可，但复发率高，这可能和免疫逃逸有关。Li等[20]认为免疫逃逸和细胞程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）上调有关，使用程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂联合地西他滨治疗复发性/难治性ENKTCL可取得积极的效果。Tian等[21]报道使用PD-1抑制剂单独或联合化疗治疗复发性或难治性ENKTCL疾病控制率为73.1%，15.4%的患者达到完全缓解，34.6%的患者达到部分缓解。对常规放化疗治疗部分Ⅲ/Ⅳ期或复杂性/难治性ENKTCL患者疗效一般且易复发的情况，可考虑造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）。Lee等[22]认为放化疗达到完全缓解的患者，但国际预后指数（international prognostic index，IPI）评价得分较高，更应充分考虑HSCT。关于移植的具体时间点，Jung等[23]研究认为同种异体干细胞移植治疗复发或难治性ENKTCL时选择发病早期或先行放化疗达到缓解状态时的患者能取得较好的疗效。而随着对发病机制和治疗靶点的不断深入研究，部分复发性/难治性ENKTCL-NT患者还可选择靶向治疗，临床上有报道单克隆抗体及小分子药物抑制剂治疗本病取得较好的效果。ENKTCL-NT多来源于NK细胞，常表达CD56，临床研究发现针对CD56的单克隆抗体BB-10901治疗复发/难治性CD56阳性的恶性肿瘤疗效较好，其机制可能是通过特异性结合CD56抑制NK肿瘤细胞生长[24]。

综上，本病早期经放疗联合基于L-天冬酰胺酶化疗方案治疗可取得较好疗效，但晚期或复发患者再次行化疗效果一般，可考虑HSCT和免疫靶向治疗等。本例患者早期得到及时明确诊断，经治疗获得完全缓解，然而该病恶性程度较高，需终身定期随访治疗。