垂体生长激素腺瘤患者的认知功能评价及影响因素

向志高，陈娟，张卓，郭翔，胡娜，曾梦琴，舒凯，雷霆

垂体生长激素腺瘤（growth hormonesecreting pituitary Adenoma，GHPA）在成人体内表现为肢端肥大症（Acromegaly，以下简称肢大），是一种慢性进展性内分泌疾病，起病隐匿，导致患者手、足、面部骨骼和内脏器官异常肥大并最终缩短患者寿命[1]。肢大约占垂体腺瘤的10%[2]，该病病程较长，患者就诊时可能已出现3～10 年的躯体改变[3]。肢大的治疗目标包括生化缓解和临床控制：生化缓解即血清生长激素（growth hormone，GH）和胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors，IGF-1）恢复至与年龄和性别匹配的正常范围；临床控制即肿瘤的消除与缩小、并发症的改善和尽量保留腺垂体功能[1]。肢大的治疗需由垂体腺瘤多学科综合治疗团队（multidisciplinary team，MDT）结合患者病情制定，首选治疗方法是经蝶手术治疗，生长抑素类似物等药物治疗和放射治疗作为辅助治疗[4]。认知功能障碍是记忆、言语、视空间、执行、计算和理解等认知功能中的一项或多项受损，并影响到个体的正常生活，严重者可被诊断为痴呆症[5]。轻度认知功能障碍是痴呆症的临床前过渡阶段，是临床工作者和科研人员干预患者进展到痴呆的窗口[6]。临床上对肢大的治疗往往关注躯体器官和系统的并发症和内分泌异常，容易忽视长时间病程对患者认知功能状态的影响[7]。然而接受手术治疗垂体肿瘤患者被认为可能存在一定程度的认知能力下降[8]。国内尚缺乏关注肢大患者认知功能障碍的临床研究。本研究通过与无功能垂体腺瘤（non-functioning pituitary adenoma，NFPA）患者和健康人群比较，了解经手术治疗的肢大患者的认知功能状态以及认知功能障碍的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年8月至2022年8月在华中科技大学附属同济医院神经外科接受手术治疗的资料完整的肢大患者29 例，所有患者均完成术前神经认知功能评估，其中22例患者完成术后3个月随访并在随访时予以神经认知功能评估，对这22例有完整随访记录的患者进行研究。为这些患者选取性别、年龄、学历匹配的健康人22 位和同期进行手术且完成术前神经认知功能评估的无功能垂体腺瘤患者22 例作为对照。所有肢大患者均经病理学诊断为生长激素分泌型垂体腺瘤GHPA，所有无功能垂体腺瘤患者均经病理学诊断为NFPA。肢大患者（肢大组）纳入标准：①经病理组织学、影像学检查被确诊为垂体瘤；②血液激素检查提示GH 和IGF-1 异常；③所有患者均为手术治疗；④无其他严重并发症。无功能垂体腺瘤患者（NFPA组）纳入标准：①经病理组织学、影像学检查被确诊为垂体瘤；②血激素检查提示无明显垂体激素异常；③所有患者均为手术治疗；④无其他严重并发症。排除标准：①再次手术；②不能配合检查、测试者；③严重的精神疾病史。

本研究符合《赫尔辛基宣言》要求，经华中科技大学附属同济医院医学伦理委员会审批通过（伦理编号：TJ-IRB20220623），所有受试患者和健康人群均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 辅助检查 所有患者完善术前垂体磁共振检查（magnetic resonance imaging，MRI）和GH、甲状腺激素、性激素、皮质醇等检查，了解垂体肿瘤的位置、大小、侵袭性及分泌激素情况。

1.2.2 认知功能评价 通过简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）对患者的认知功能障碍进行筛查[9]。所有患者于手术治疗之前接受认知功能评价，由专业医师一对一地进行评价，同时完成2 份测评问卷，测评问卷当场回收。MMSE[10]评估患者的定向、记忆、注意和计算力、回忆和语言能力，受教育年限＜4年者加2分，4～8年者加1分，总分在24～30分认为认知功能正常，＜24分为认知功能障碍。MoCA[11]评估患者的视空间与执行、命名、注意、语言抽象、延迟回忆和定向力，受教育年限12年及以下加1分，26～30分为认知功能正常，18～25分为轻度认知功能障碍，10～17分为中度，＜10分为重度。

1.2.3 复诊与随访 所有患者完成术后3个月随访和认知功能评价，后续定期复诊。根据术后3 个月激素检查和垂体影像检查结果将患者分为缓解组与未缓解组。其中，肢大患者GH恢复正常为缓解，仍高于正常水平为未缓解；NFPA 患者影像检查未见肿瘤为缓解，可见肿瘤信号为未缓解[12]。

1.3 统计学处理

采用SPSS26.0软件处理数据，正态分布的计量资料以（±s）表示，2组数据间的比较采用t检验，3组数据间比较采用单因素方差分析，进行Bonferroni事后检验。非正态分布的计量资料以中位数和四分位间距[M(Q25,Q75)]表示，比较采用秩和检验。计数资料以率表示，比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用多元线性回归分析研究认知功能评价的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料

肢大组患者22 例，其中男9 例（40.9%），女13 例（59.1%）；年龄（42.3±13.3）岁，体质量指数（body mass index，BMI）为（25.6±3.2）kg/m2，病程（3.1±3.0）年。其中合并高血压6例（27.3%），合并糖尿病5例（22.7%），患者术前GH 为（31.5±35.0）ng/mL，术前IGF-1 为（541.0±155.0）ng/mL，术前予以生长抑素类似物治疗2例（9.1%）。NFPA组患者22例，其中男10例（45.5%），女12 例（54.5%）；年龄（42.5±13.1）岁，BMI 为（24.3±3.5）kg/m2，病程（2.1±1.8）年。其中合并高血压4 例（18.2%），合并糖尿病3 例（13.6%），患者术前GH 为（0.7±0.6）ng/mL，术前IGF-1为（121.7±42.9）ng/mL。所有患者均采用经鼻蝶鞍入路切除肿瘤，肢大组患者中，7 例（31.8%）为垂体大腺瘤，15 例（68.2%）为垂体微腺瘤；NFPA组患者中，10例（45.5%）为垂体大腺瘤，12例（54.5%）为垂体微腺瘤；肢大组患者肿瘤全切率为86.4%，NFPA组患者肿瘤全切率为81.8%；组织病理检查显示，NFPA 组患者Ki-67 均＜5%，肢大组患者有20例（90.9%）＜5%，2 例（9.1%）在5%～10%之间。2 例（9.1%）肢大组患者随访时激素未缓解，NFPA 组患者随访时均缓解。

与NFPA患者相比，肢大组患者术前GH、IGF-1更高，差异有统计学意义（P＜0.05）；肢大组患者接受治疗时BMI 更大、平均病程更长、合并症更多、Ki-67 稍高，但差异无统计学意义，见表1。

表1 2组患者临床资料比较[(±s)或例(%)]

表1 2组患者临床资料比较[(±s)或例(%)]

因素性别肢大组（22例）NFPA组（22例）P值男女1.000年龄/岁病程/年BMI/(kg/m2)合并症高血压糖尿病术前激素GH/(ng/mL)IGF-1/(ng/mL)术前药物治疗腺瘤大小大腺瘤微腺瘤术式经鼻蝶入路切除程度全切次全切9(40.9)13(59.1)42.3±13.3 3.1±3.0 25.6±3.2 10(45.5)12(54.5)42.5±13.1 2.1±1.8 24.3±3.5 0.932 0.061 0.939 6(27.3)5(22.7)4(18.2)3(13.6)0.721 0.698 31.5±35.0 541.0±155.0 2(9.1)0.7±0.6 121.7±42.9 0＜0.001＜0.001 0.488 7(31.8)15(68.2)10(45.5)12(54.5)0.510 22(100)22(100)1.000 19(86.4)3(13.6)18(81.8)4(18.2)1.000 Ki-67＜5%5%-10%未缓解20(90.9)2(9.1)2(9.1)22(100.0)0.488 0 0 0.488

2.2 神经认知功能评估结果

肢大组患者、NFPA 组患者和健康人群在性别、年龄和文化程度上接近，差异无统计学意义。MMSE 量表评分结果显示，肢大组和NFPA 组在记忆力方面不如健康人群，肢大组在回忆能力不如NFPA 组和健康人群（均P＜0.05），其余各项差异无统计学意义；MMSE总分上，肢大组不如健康人群（P＜0.05）；3组人群的MMSE 评分正常（≥24 分）者分别为21 例、22 例和22例，差异无统计学意义。MoCA量表评分结果显示，肢大组在注意和延迟回忆方面不如NFPA 组和健康人群（均P＜0.05）；6 例（27.3%）肢大患者和3 例（13.6%）NFPA患者出现轻度认知功能障碍，肢大组的MoCA总分和MoCA评分正常（≥26分）者不如健康人群（均P＜0.05），其余各项差异无统计学意义，见表2。

表2 3组的认知功能评价[(±s)或例(%)]

表2 3组的认知功能评价[(±s)或例(%)]

因素性别A-肢大组（22例）B-NFPA组（22例）C-健康组（22例）P值A-B A-C B-C男女1.000 1.000 0.760年龄/岁文化程度高中及以上高中以下MMSE量表/分定向力记忆力注意力和计算力回忆能力语言能力MSSE总分MMSE≥24分9(40.9)13(59.1)42.3±13.3 10(45.5)12(54.5)42.5±13.1 8(36.4)14(63.6)42.5±12.9 1.000 1.000 1.000 9(40.9)13(59.1)8(36.4)14(63.6)8(36.4)14(63.6)1.000 1.000 1.000 10.0±0.0 2.4±0.6 4.3±1.1 2.2±0.7 8.8±0.4 27.6±2.1 21(95.5)10.0±0.0 2.6±0.5 4.3±0.8 2.6±0.5 8.8±0.4 28.3±1.3 22(100)10.0±0.0 3.0±0.0 4.8±0.5 2.7±0.4 8.9±0.3 29.4±1.0 22(100)1.000 0.283 1.000 0.032 1.000 0.464 1.000 1.000＜0.001 0.191 0.007 0.749 0.001 1.000 1.000 0.025 0.191 1.000 0.749 0.073 1.000 MoCA量表/分视空间与执行能力命名注意语言抽象延迟回忆定向力MoCA总分MoCA≥26分4.1±1.1 2.7±0.4 5.5±0.6 2.9±0.3 2.0±0.0 3.2±1.0 6.0±0.0 26.4±2.2 16(72.7)4.1±0.7 2.9±0.3 5.5±0.5 3.0±0.0 2.0±0.0 4.1±0.7 6.0±0.0 27.6±1.4 19(86.4)4.5±0.5 3.0±0.2 5.8±0.4 3.0±0.0 2.0±0.0 4.5±0.6 6.0±0.0 28.8±1.3 22(100)1.000 0.619 1.000 0.242 1.000 0.001 1.000 0.071 0.457 0.312 0.112 0.062 0.242 1.000＜0.001 1.000＜0.001 0.021 0.312 1.000 0.125 1.000 1.000 0.288 1.000 0.057 0.223

2.3 肢大患者随访情况

肢大组患者在手术前GH为20.1（5.85～41.15）ng/mL，IGF-1 为513.5（449.75～602.75）ng/mL；术后早期GH为3.12（1.27～5.04）ng/mL，IGF-1 为338.52（238.81～411.18）ng/mL；3个月后复查GH为2.72（0.84～4.51）ng/mL；IGF-1 为282.10（225.13～328.65）ng/mL；患者在术前的GH和IGF-1均显著高于术后早期和3个月复查的结果，差异有统计学意义（P＜0.05）。肢大组患者在术后3个月再次进行神经认知功能检查，此时在MMSE量表的记忆力上仍不如健康人群（P＜0.05）；在MoCA量表的延迟回忆上较术前有提升（P＜0.05）；其余各项与术前、健康人群相比均无统计学意义，其中MMSE量表和MoCA量表评分正常者较术前均有增加，见表3、表4。

表4 肢大患者认知功能评分变化[(±s)或例(%)]

因素MMSE量表/分定向力记忆力注意力和计算力回忆能力语言能力MSSE总分MMSE≥24分MoCA量表/分视空间与执行命名注意语言抽象延迟回忆定向力MoCA总分MoCA≥26分A-肢大组术后3个月（22例）B-肢大组术前（22例）C-健康组（22例）P值A-B A-C 10.0±0.0 2.6±0.5 4.6±0.5 2.3±0.6 8.8±0.4 28.3±1.5 22(100)10.0±0.0 2.4±0.6 4.3±1.1 2.2±0.7 8.8±0.4 27.6±2.1 21(95.5)10.0±0.0 3.0±0.0 4.8±0.5 2.7±0.4 8.9±0.3 29.4±1.0 22(100)1.000 0.957 0.396 1.000 1.000 0.582 1.000 1.000 0.004 1.000 0.052 1.000 0.067 1.000 4.3±1.1 2.8±0.4 5.6±0.6 2.9±0.3 2.0±0.0 3.9±0.7 6.0±0.0 27.6±1.6 20(90.9)4.1±1.1 2.7±0.4 5.5±0.6 2.9±0.3 2.0±0.0 3.2±1.0 6.0±0.0 26.4±2.2 16(72.7)4.5±0.5 3.0±0.2 5.8±0.4 3.0±0.0 2.0±0.0 4.5±0.6 6.0±0.0 28.8±1.3 22(100)1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 0.011 1.000 0.104 0.240 1.000 0.676 0.492 0.642 1.000 0.052 1.000 0.056 0.488

2.4 患者认知功能的影响因素

对肢大组和NFPA 组之间存在明显差异的MoCA延迟回忆部分进行多元线性回归分析，纳入肿瘤类型、性别、年龄、BMI、病程、高血压、糖尿病、肿瘤大小和药物治疗作为自变量。结果表明，回归模型具有显著的统计学差异（F=3.199，P=0.007），自变量能解释延迟回忆评分变化的31.5%。显著性检验结果表明在延迟回忆得分上，肢大患者比NFPA患者平均低0.775，女性平均比男性低0.703，差异有统计学意义，见表5。

3 讨论

本研究是首个在国内开展的有关肢大对神经认知功能影响的临床研究。在本研究中，肢大患者在2 项神经认知功能测试中，均出现了记忆力方面得分的降低，27.3%的患者出现轻度认知功能障碍。这意味着肢大患者的记忆力可能不如NFPA 患者或健康人群，轻度认知功能障碍的发生率更高。术后随访结果提示，2例肢大患者（9.1%）出现了肿瘤和激素的复发，其余患者均得到生化缓解。有趣的是，患者术后3 个月的MoCA 量表延迟回忆上较术前有提高，而在MMSE 量表的记忆力方面仍不如健康人群，因此尚不能明确生化缓解对早期认知功能的改善作用。多元线性回归分析的结果提示，在延迟回忆得分上，肢大患者比NFPA患者平均低0.775，女性平均比男性低0.703。

肢端肥大症是成人生长激素腺瘤的高生长激素状态促使四肢末端等部位软组织与骨骼显著生长导致的内分泌与代谢疾病[13]。内分泌系统与心理健康之间存在显著联系，内分泌异常患者的精神疾病早已被人们所认识[14-15]。Bleuler[16]早在1951 年提出内分泌疾病的躯体与心理系统之间的联系，称为“内分泌心理综合征（Endocrine Psychosyndrome）”。垂体疾病的患者可能出现各种精神状态的异常，如抑郁和焦虑，这可能是由肿瘤本身的长期影响、治疗或调控下丘脑-垂体-终末器官轴的激素变化引起。GH 和IGF-1 已被证实是大脑发育和功能所必需的激素[17-19]，其受体广泛存在于中枢神经系统。在大脑发育中，GH和IGF-1起着至关重要的作用，包括神经元细胞增殖、分化和发育过程中的髓鞘形成。重组GH 替代治疗对GH 缺乏患者认知功能的改善也表明了生长激素的重要作用[20]。

肢大导致的精神心理问题和认知功能障碍正在越发受到重视。国外的研究数据显示，肢大患者出现认知功能障碍的比例很高，达到了10%～72%[21-22]。Flitsch等[23]研究肢大和不同垂体腺瘤患者的情绪障碍，发现患者之间的情绪障碍存在高度异质性，其中肢大患者最常出现疲劳和乏力。鉴于肢大患者常合并高血压、糖尿病等慢性疾病，Sievers 等[22]开展临床研究分析在肢大患者中，长时间高GH和IGF-1暴露和合并症是否会影响患者的情感和认知功能障碍。结果显示，在肢大患者中，情感性障碍的患病率显著增加，特别是重度抑郁症和心境恶劣，且患病率高于伴或不伴慢性疾病的对照组，且与健康对照组相比差异更为明显，而放射治疗是精神障碍风险增加的预测因素。本研究未发现合并症对认知功能障碍的影响，可能是因为该研究更注重精神心理状态的变化。Brummelman 等[24]发现接受治疗的肢大患者在记忆和执行能力测试中得分低于正常人，但生长激素未控制的患者与缓解患者或无功能腺瘤患者相比，认知表现没有差异。他们还发现，功能障碍的总体发病率和严重程度与疾病的严重程度和激素控制没有显著差异。这表明，即使垂体激素的异常分泌得到纠正，认知障碍可能仍然存在，这一定程度上反映了肿瘤的残余效应。本研究中肢大患者治疗前出现了记忆力的下降，术后早期未明显改善，与国外临床研究基本一致。

本研究的亮点是，在国内首次比较肢大患者、无功能腺瘤患者和健康人群的认知功能，对肢大患者术后激素控制与认知功能进行跟踪，分析手术对肢大患者认知功能的影响。本研究的不足之处是患者组规模较小，未纳入其他类型的垂体瘤，可能存在临床异质性。此外，至少10%～20%的垂体瘤在5-10年内复发[25]，本研究缺乏对这些复发患者远期认知功能改变的研究。为进一步明确影响患者认知功能的因素，如激素控制、治疗方案、缓解时间和肿瘤复发，更多高质量临床研究是必要的。重视患者认知功能改变对临床患者管理和患者长期生活质量有着重要意义。

综上所述，肢大患者轻度认知功能障碍发生率更高，肿瘤类别和性别是两类患者记忆力的影响因素，手术治疗对肢大患者短期认知功能无显著影响，术后远期认知功能变化有待长期随访研究。