氚内污染病例的医学处理及启示

赵卫国 耿小芳 赵乐 刘玉龙

1 苏州大学附属第二医院肿瘤职业病科，苏州 215004；2 苏州大学苏州医学院放射医学与防护学院，放射医学与辐射防护国家重点实验室，苏州 215123

放射医学和辐射防护学的内容主要包括人体内的放射性核素污染和医学处理。随着核能产业的不断发展和应用，人类将有更大的概率接触到放射性核素。因此人们也开始广泛关注核能使用中放射性核素氚对人体的危害，特别是重水反应堆能生产核聚变物氚，其紧急排放时会产生大量含氚水蒸气，它们通过水循环、气循环、陆循环和生物循环[1-2]，从人的消化道、呼吸道以及表皮等途径被吸收进入人体内，从而对人体健康产生不同程度的内照射损害[3-5]。目前大量动物实验研究结果已经证实，放射性核素氚具有致癌、致畸、致突变等远期效应[6-8]。氚又称超重氢，是氢的同位素之一，它们具有相似的化学性质，因此氚可以通过同位素交换反应进入相应的含氢分子中。氚的原子核由一个质子和两个中子构成，并具有放射性，会发生β 衰变。由于氚的β 衰变只会释放出高速移动的电子，不会穿透人体，一般不易对人体产生外照射损害。另外，β 粒子在水中的最大射程约为0.52 μm[9]，在空气中的最大射程约为5 mm，而一个正常人体细胞的细胞核直径为6 μm～15 μm，这表明β 粒子对人体产生外照射损害的可能性较低。但是，由于氚有较长的半衰期以及较高的同位素交换率和氧化率，且其生物活性会被人体细胞用于代谢，当被氚标记的生物质，如氚标记的胸腺嘧啶进入机体后会对人体组织和器官造成直接的内照射损害。氚化和非氚化物颗粒具有中等毒性，这些颗粒会引起DNA 损伤和染色体断裂[10]，因此氚对人体损害的主要方式是内污染。DNA 对电离辐射非常敏感[11]，并且氚水中的氚易于与DNA 结合，从而导致生物体在分子水平产生遗传毒性[12-13]。进一步讲，氚的毒性主要取决于其辐射效应，包括确定性效应和随机效应[14-16]。确定性效应是指暴露于超过组织反应阈值剂量的电离辐射的人群由于组织干细胞被杀死而表现出临床症状的健康效应。组织反应的阈值剂量定义为引起1%组织损伤所需要的剂量[17]。确定性效应典型的早期影响是人群在暴露于电离辐射后数周内出现临床症状，包括贫血、永久性不孕、皮肤损伤和造血功能障碍。随机效应是指暴露于电离辐射的组织细胞中DNA 突变，从而影响恶性疾病的发生率。典型的随机效应包括实体瘤和白血病。人体受到氚内污染后的临床表现与氚进入体内的初始剂量有关，但大多数临床症状较轻微，主要是心慌乏力、恶心呕吐、嗜睡纳差等非特异性症状。我们简要梳理了国内外几起涉氚事故所致氚内污染的临床处理资料，总结了氚内污染的救治要点以及给我们带来的启示。

1 氚的特性及其吸收与代谢机制

氚，又被称为超重氢，化学符号是T/3H，属于氢的同位素之一。放射性核素氚的物理半衰期为12.3 年[18]，比活度为2.62×108Bq/μg。氚的原子核不稳定，可以通过β 粒子衰变转变为稳定的氦同位素，其β 射线能量很低，平均能量为5.7 keV，最大能量仅为18.6 keV。氚在自然界中主要以氚气、氚水和氚化甲烷3 种形式存在。

氚容易氧化形成氚化水分子，即氚水，其极易经呼吸道、食道及皮肤途径进入人体，并且能够迅速与体内的水分达到平衡，均匀地分布在所有软组织中形成有机结合氚（organically bound tritium，OBT），造成内照射损害[19-20]。氚在各种环境下都具有较好的循环性、极快的流动性以及快速转运性，在发生事故时可以大量排入环境。由于氚的分子交换速度快，其在被吸收进入人体后1～2 h 内就会均匀地分布在所有含水的组织和器官中，同时表现出与水相似的滞留特性，氚β 粒子通过照射内部器官导致内照射损害。有文献报道，氚水进入人体后，其中约97%会迅速与机体中的水分相互混合，其生物半衰期约为10 d；约3%渗入到有机分子中，其生物半衰期约为40 d[21]。由此可见，在未来的发展进程中，氚的暴露将仍然是工业社会中一种无法避免的情况。同时线性无阈值（LNT）模型表明，氚的电离辐射也会对人体产生有害影响，因此，医务人员应熟练掌握氚内污染的基本处理要点，这对于健康人群特别是职业人群的救治极为重要。

2 氚内污染的效应与机制

关于氚的内照射损害，现有的研究资料证明氚不仅能引起非特异性症状，也可能存在远期效应。Quan 等[22]通过比较氚β 射线和γ 射线对DNA 修复的时间动力学和空间动力学发现，氚水暴露后组蛋白（H2AX）的去磷酸化需要更长的时间，低剂量氚β 射线诱导的复杂团簇DNA 双链断裂影响了DNA 损伤的有效恢复，这也是辐射损伤病灶持续存在的原因。Seyama 等[23]给小鼠腹腔注射不同剂量的氚水，研究氚水致小鼠肿瘤的发生率，发现暴露组与对照组的差异有统计学意义，Yin 等[24]的研究也证实了这一结果。Seyama等[23]再次设计实验，分别测定分次注射、单次注射后小鼠肿瘤的发生率，发现随着剂量的积累肿瘤的发生率提高，不过这仅限于剂量≤740 MBq，注射剂量＞740 MBq 的小鼠在20 d 内全部死亡。目前认为氚致肿瘤的发生机制是进入体内的氚会取代端粒碱基中的氢，最终通过β 衰变为3He。在取代反应之前，氢通过与周围原子形成共价键和氢键来促进DNA 结构的形成。然而，由于3He 的衰变，这些键不能再维持，因此端粒DNA 结构可能会损伤。 Hatano 等[25]的研究结果显示，端粒缩短会导致动脉粥样硬化和癌症。另外，OBT 长期结合在蛋白质、糖原和DNA，尤其是长期结合在DNA，会造成双链断裂和结构改变，复杂的DNA 双链断裂被认为是最严重的DNA 损伤类型[26-28]。当DNA 损伤无法被修复或被错误修复时，可能会引发基因断裂、基因组不稳定以及癌症[29-31]。

3 几起氚内照射事件所致氚内污染患者的临床医学处理经验

3.1 13 例小剂量氚内污染患者的医学观察与处理

宋宇和曾凤英[32]通过对13 例小剂量氚内污染患者的临床医学观察发现，受照人员的主要临床表现为乏力、倦怠、恶心、食欲减退、嗜睡，女性还可出现暂时的月经减少，这些症状并没有特异性。他们将13 例患者进行分组，其中5 例待积剂量H50≥0.1 Sv 的患者为观察组，8 例待积剂量H50＜0.05 Sv 的患者为对照组，并进行了连续3 年的随访观察。实验室检查结果显示，观察组和对照组患者的肝肾功能、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G 和IgM、17-酮类固醇、碱性磷酸酶等指标的差异均无统计学意义。血常规检查结果显示，受照后第1 年观察组患者的血小板计数为73×109～106×109个/L，平均值为87.8×109个/L；对照组患者的血小板计数为70.5×109～163.5×109个/L，平均值为125.9×109个/L，2组的差异有统计学意义。随后的2 年内，有3 例患者的血小板计数始终低于100×109个/L，在66×109～80×109个/L间波动。24 h 尿肌酸/肌酐比值分析结果显示，受照后第1年观察组为0.04～0.076，平均值为0.060；对照组为0.019～0.035，平均值为0.029，2 组差异有统计学意义；受照后第2 年观察组平均值为0.041，对照组平均值为0.029，2 组差异有统计学意义；受照后第3 年观察组平均值为0.039，对照组平均值为0.029，2 组差异有统计学意义；受照后第2、3 年的差异虽仍有统计学意义，但与受照时相比较，差异逐年下降。24 h 尿肌酸/肌酐比值增高可解释为氚进入人体后持续分布于肌肉细胞，导致患者出现尿肌酸排泄量增加、疲乏无力等相关临床表现，这可能是肌肉细胞结合氚后利用肌酸的能力减退、肌酶增多所致。通过对13 例小剂量氚内污染患者的医学观察，我们发现，对于小剂量氚内污染人员，主要应定期检查患者的血常规，防止血小板过低，引起继发性出血；同时应关注患者的肾功能，防止肾功能衰竭，从而引发其他严重并发症。

3.2 1 例氚内污染患者的医学处理

有研究者曾成功救治1 例氚内污染患者[33-34]。该例患者“贾某”为某重水堆核电厂检修部工作人员，在工作过程中不慎将氚水溅在体表，当时立即检测尿氚发现明显异常，提示患者发生了氚内污染。患者临床表现为轻度乏力，无其他明显不适症状。入院后体格检查未见异常，予完善血、尿、便常规，肝肾功能，电解质，甲状腺功能，胸部X 射线，腹部超声等检查，均未见异常。辐射遗传学检查结果显示，外周血淋巴细胞染色体畸变率、微核率、微核细胞率均在正常范围之内。采用液体闪烁分析法对患者尿氚持续监测3 个月，依据末次尿氚监测结果，估算患者体内氚的待积剂量为13.308 mSv。治疗措施主要为给予患者大量浓茶或纯净水、间断静脉推注呋塞米，从而促进尿氚排出，同时给予营养支持、以补充电解质等，改善乏力症状。值得一提的是，研究者采用卡特尔16 种个性因素测验（16PF）对患者进行心理测评，提示患者存在一定程度的睡眠障碍、焦虑不安等症状，其原因主要为患者对氚内污染这一少见疾病的未知性所引起的恐惧，缺乏核辐射损伤相关专业知识所造成的恐慌以及住在独立病房无家人陪伴所带来的不安等。研究者给予患者舒乐安定帮助其入眠，同时多次对患者进行心理疏导，宣教核辐射损伤与防护知识，鼓励患者多与家人、朋友进行线上交流沟通，充分认识自己的病情。患者出院时心理状态明显好转，之后可以进行正常的生活和社交。

3.3 国外2 例氚内污染死亡病例

目前氚内污染致死病例很少，但当初始剂量较大时，可能发生氚内照射放射病，造成患者死亡，国外曾有2 例死亡病例的报道[35]。2 例患者均为20 世纪早中期欧洲从事氚相关工作的人员，主要接触氚气或氚蒸气，他们均在每年氚的操作总活度为1 000～3 000 Ci 条件下工作了3～4 年。在工作的后期，他们尿氚水平为国际放射防护委员会推荐的最大容许浓度的2.2～49 倍。根据国际放射防护委员会推荐的最大人体剂量负担（maximum possible body burden，MPBB）为1 mCi，尿氚浓度为23 nCi/ml 的标准，2 例患者均发生了氚内污染，均以恶心、乏力、倦怠为起病表现，WBC 计数有轻度不稳定的降低，RBC 呈大细胞性进行性贫血，最终死亡原因为造血功能衰竭，合并肺或其他疾患。人体长期暴露于高于管制水平的氚浓度后会出现造血功能衰竭，研究人员通过对造血功能、脾脏红细胞潴留以及肝脏、肾脏和肠道铁代谢的分析发现，氚内照射损伤导致患者肠道铁吸收减少，从而导致患者产生造血功能衰竭[36]。研究人员通过尸体解剖发现，他们的肌肉、肾、肝脏、脾、肺等组织中氚的浓度为体内液体（尿液）的6～12 倍。上述组织标本使用福尔马林脱出其中的水分并不能清除机体组织内的氚，这表明氚已和有机物紧密结合，与有机物结合的氚的危害更大，氚与组织的结合是氚内污染患者死亡的主要原因。通过对这2 例死亡病例的临床观察，我们发现，通过大量饮水及利尿等措施尽快缩短氚在体内的生物半排期是非常有必要的；由于OBT 的存在，若用尿氚估算体内氚的负荷则结果将严重偏低。因此尿氚的测量要维持较长的时间才能较好地反映体内OBT 的情况。

4 氚事故的处理要点

一旦发生氚事故，建议做以下处理：（1）受照人员第一时间脱离氚污染环境，立即用流动的清水或肥皂水多次清洗，同时需要大量饮水促进排泄[37]、避免过多的放射性物质被吸收进入体内；（2）加大污染环境的通风排气，用湿巾擦拭介质表面，持续监测泄漏场所介质表面的氚污染水平[38]，防止患者受到二次损伤；（3）长时间持续监测氚内污染患者体内的氚含量，主要是尿氚检测；（4）把氚内污染患者的排泄物收集在专门的容器里，集中统一处理，以免扩大污染。

在临床检查方面主要关注患者的血常规、生物化学、肝肾功能、心肺功能以及电解质是否紊乱，持续进行心电监测。关注患者24 h 出入量，注意补充微量元素和电解质等。辐射遗传学分析也可能有一定意义，微核可早期反映辐射损伤与否，染色体可能会出现双着丝环、易位、断片、无着丝点环等畸变表现。Umata[39]的研究结果显示，染色体畸变测定被认为是评估氚生物效应的一种更灵敏的方法。另外通过分析氚内污染致死患者的死因，可提示我们在患者的医学随访期间，要特别关注造血系统及一些重要脏器功能的改变。

氚在进入人体内后能够迅速均匀地分布于所有软组织中，因此一旦发现早期氚内污染患者，要第一时间实施促氚排出措施，其中最主要的措施是尽快大量喝水，这能够缩短氚在体内的生物半排期[40]，同时使用利尿剂[41]及其他对症治疗措施。对于晚期氚内污染患者，要注意综合治疗，这样才能够减轻患者的氚内污染水平。值得注意的是，氚内污染在损伤患者机体的同时，也会引起患者心理健康问题，这在上述对“贾某”的治疗中有所提及[33-34]。大规模核和辐射事故发生后，即使患者受到小剂量照射，也会导致他们出现不同程度的心理问题，主要表现为心理紊乱、紧张、压抑、焦虑、恐慌和长期慢性心理应激，容易引发社会恐慌[42]，需要心理咨询师进行及时必要的心理指导，帮助患者尽快步入正常生活。

5 启示

5.1 亟待建立与氚相关科技发展相适应的氚内污染医学诊疗技术规范

国际社会越来越关注核能使用中氚的辐射危害与防护管理问题。氚内污染的处理看似很简单，实际上想要妥善解决，还是存在诸多困难。本文归纳总结了国内外几起涉氚事故所致氚内污染的临床处理经验，但由于专业救治机构和病例数较少，加上研究人员对氚的放射性分析、测量和监测的要求较高，导致诊治方案各不相同，通常都是按照当时的医疗技术水平进行救治，最终得出的救治经验也比较零碎、不成系统，对临床的指导意义不大，并不能有效地指导临床工作。截至目前，国内外还没有研究者系统深入地研究氚内污染给人类带来的影响，未形成较为系统的氚内污染的医学诊疗技术规范。当前，随着我国核能事业的高速发展，氚的职业暴露、环境暴露问题不可避免且难以预测。我们一定要紧盯氚相关科技的国际研究前沿，围绕氚内污染的诊治重点和难点，从多个维度形成一套与氚相关科技发展相适应的氚内污染医学诊疗技术规范，最终突破氚内污染救治与分析、测量和监测等一系列科学问题，为献身于我国核能发展的人员保驾护航。

5.2 氚的放射性毒理学效应不可被忽视，更不可被低估

随着氚被不断发展应用，氚的辐射损伤和毒理效应研究也变得越来越重要。氚对人体影响最大的毒性效应是其与有机体遗传因子DNA 相结合，这将会导致机体损伤和遗传突变[21]，因此长时间在氚环境下工作的人员可能会发生慢性内照射放射病。氚辐射的远期效应可导致恶性肿瘤的发生，其主要原因是由于氚与机体组织牢固结合后，能够长期结合在蛋白质、糖原和DNA 等大分子，虽然这些氚仅占摄入体内氚的1%左右，但由于其能够长期滞留在机体内，将会对人体产生累积辐射效应[43]。

5.3 氚内污染的监测与防护在临床医学处理中的先导地位

加强氚的辐射监测与防护管理对于保护相关从业人员是极其重要的。尽管目前从业人员在工作操作中十分规范小心，如穿好个体氚防护材料[44]，戴好新型防氚橡胶手套[45]，但也不能100%保证氚不会进入人体内。因此加强监测和估算氚内照射剂量，第一时间发现和处理从业人员无意摄入的氚，才能够降低从业人员的氚辐射损伤。我们应该从剂量-效应关系准则的角度充分认识氚内污染的监测与防护的先导地位，以便更加高效规范地开展涉氚事故所致氚内污染人员的医疗救治工作。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 赵卫国、耿小芳负责综述的撰写与修改；赵乐负责文献的搜集与整理；刘玉龙负责综述的指导、构思、修改与审阅