艾曲泊帕致儿童不良反应文献分析

王 南,王志法,王晓玲,吴润晖,成晓玲*

0 引言

艾曲泊帕(Eltrombopag)作为非肽类、小分子血小板生成素受体激动剂(Thrombopoietin receptor agonists,TPO-RAs),被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于1岁及以上儿童和成人慢性免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia,ITP)、慢性丙型肝炎相关性血小板减少症(Chronic hepatitis C-associated thrombocytopenia)和成人重度再生障碍性贫血(Severe aplastic anemia,SAA)的治疗。艾曲泊帕于2023年3月获得中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准,用于既往对免疫抑制治疗 (Immunosuppressive therapy,IST)缓解不充分的SAA患者,这是艾曲泊帕继2022年5月被NMPA批准用于6～11岁儿童ITP之后的又一适应证。随着艾曲泊帕在临床的广泛应用,与之相关的不良反应报道也逐渐增多,尤其是在儿童患者中。因此,本文对国内外儿童群体中使用艾曲泊帕所致的不良反应(Adverse drug reaction,ADR)进行统计分析,探讨艾曲泊帕相关ADR在儿童患者中的发生特点和一般规律,以期为儿童患者安全合理应用艾曲泊帕提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 以中文关键词“艾曲泊帕/艾曲波帕”“不良反应”“儿童”和英文关键词“eltrombopag”“adverse reactions”“child”在知网、万方、维普、PubMed等数据库检索,检索时间为建库至2023年5月。纳入标准:①患者年龄<18岁;②患者在研究期间使用艾曲泊帕单药治疗;③病例基本信息明确;④艾曲泊帕用药目的、剂量和疗程明确。排除标准:①重复报道的案例文献;②综述、Meta分析等二次文献;③描述不详尽的文献。按照纳排标准,最终纳入艾曲泊帕致儿童不良反应文献22篇,其中中文文献7篇,英文文献15篇,共计纳入患者800例。

1.2 数据统计方法 对入选文献逐篇阅读,提取文献详细信息、患者基本情况、不良反应和转归情况等信息,使用Microsoft Ecxel归纳整理和统计分析。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》判断药品不良反应关联性。

2 结果

2.1 纳入文献基本信息 共纳入文献22篇,应用艾曲泊帕治疗的患儿800例,783例报告了性别,其中女性354例,男性429例。患儿年龄0.58～18岁,原患疾病为ITP、SAA、造血干细胞移植(Hematopoietic stem-cell transplant,HSCT)后血小板减少症等,艾曲泊帕使用剂量和疗程如表1所示。

表1 纳入文献基本信息

2.2 原患疾病分布 在800例患者中,原患疾病为ITP的患者共667例,占83.38%。其中,原文献中明确ITP类型的患者共473例(70.91%):慢性ITP(Chronic ITP,cITP)415例(62.22%),持续性ITP(Persistent ITP,pITP)53例 (7.95%),新诊断ITP(Newly diagnosed ITP,nITP)5例(0.75%)。因HSCT后血小板减少症患者共100例,占12.50%。原患疾病为SAA的患者共30例,占3.75%。其他疾病3例,占0.38%,包括骨髓-胰腺综合征(Pearson syndrome)、迪格奥尔格综合征(DiGeorge syndrome)、湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS),如表2所示。

表2 原患疾病分布

2.3 ADR累及器官/系统及临床表现 800例患儿中,共发生ADR 246例,涉及多个器官和系统,包括消化系统、血液系统、呼吸系统、神经系统、皮肤及黏膜系统、泌尿系统、循环系统、骨骼系统和眼部。其中,消化系统不良反应发生率最高,共120例(48.78%),主要涉及转氨酶升高40例、胆红素升高37例、碱性磷酸酶升高16例、腹痛13例、恶心11例、呕吐2例、自身免疫性胰腺炎1例。其次是血液系统,共发生不良反应69例(28.05%),临床表现包括铁缺乏29例、血小板升高26例、骨髓纤维化7例、出血6例和贫血1例,其他不良反应发生情况见表3。

表3 ADR累及系统/器官及临床表现

2.4 艾曲泊帕在不同疾病中的应用与ADR发生情况 667例ITP患儿的中位剂量的范围为12.5～75 mg/d,中位治疗持续时间的范围为3～33.6个月,共发生ADR 208例,以转氨酶升高、铁缺乏、血小板增多、胃肠道不适等ADR为主。HSCT后血小板减少的100例患儿中,中位剂量的范围为50～150 mg/d,中位治疗持续时间的范围为0.8～2.4个月,共发生ADR 16例,以转氨酶和胆红素升高为主。在30例SAA患儿中,中位剂量的范围为25～75 mg/d,中位治疗持续时间的范围为3～15个月,共发生ADR 20例,以转氨酶升高和胆红素升高为主。余下的3例患儿中发生2例ADR,分别是白内障进展和血栓事件,见表4。

表4 不同疾病中艾曲泊帕的使用情况以及ADR发生情况

在246例ADR中,CTCAE 3～4级ADR共发生4例,其中3级2例,4级2例,均发生在原患疾病为HSCT后血小板减少症患者中。其中2例3级ADR是在同一例患者中出现胆红素和转氨酶升高,但当患者急性移植物抗宿主病(Acute graft-versus-host disease,aGVHD)治疗药物由环孢素调整为他克莫司后,患儿肝功能好转。2例4级ADR是转氨酶升高,发生时的用药剂量均为150 mg/d。其中1例患儿停止艾曲泊帕治疗后转氨酶降至正常范围,重启治疗后转氨酶再度升高,后换用罗普司亭继续治疗;另1例患者的转氨酶升高发生在患者多器官衰竭死亡前,经诺氏(Naranjo′s)评估量表[23]评分为3分,该患者的转氨酶升高情况属于“有可能是不良反应”。

2.5 治疗与转归 246例ADR中,原文献中有明确提到不良反应处置与转归描述的共112例,其中46例(41.07%)经对症处理后好转/恢复,33例(29.46%)停药后好转/恢复,14例(12.50%)调整剂量后好转/恢复,9例(8.04%)经多种手段干预后好转/恢复,自行恢复7例(6.25%),3例(2.68%)经处理后ADR未缓解,如表5所示。

表5 ADR处置与转归

2.6 关联性评价 按照《药品不良反应报告和监测管理办法》判断药品不良反应关联性。纳入使用艾曲泊帕患儿800例,不良反应报告共246例。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》,肯定相关1例(0.41%),很可能相关192例(78.05%),可能相关52例(21.14%),可疑1例(0.41%)。其中,1例HSCT后血小板减少症的患儿在艾曲泊帕治疗过程中出现转氨酶升高,停用一段时间后转氨酶恢复至正常水平,重启艾曲泊帕治疗,转氨酶再次升高,后换用罗普司亭治疗,判定为肯定。1例SAA患儿在使用艾曲泊帕后出现骨梗死,可能是由于患儿在治疗前使用类固醇引起的,且目前国内外相关研究中暂未有艾曲泊帕致骨梗死的不良反应研究报告,判定为可疑。

3 讨论

3.1 患儿基线特征与超说明书用药 艾曲泊帕目前获批的儿童适应证仅有FDA批准的1岁及以上cITP患者的治疗,以及NMPA批准的6岁及以上cITP患者的治疗。但艾曲泊帕在儿童患者中的超说明书用药现象普遍存在,主要涉及患儿年龄与适应证两个方面。在服药年龄上,800例患儿中,用药年龄最小为0.58岁,有2篇文献涉及<1岁的患儿,原患疾病分别为ITP和HSCT后血小板减少症[3,10]。在用药适应证上,800例患儿中原患疾病主要是cITP,其中不乏一些pITP与nITP的患儿,此外,还涉及SAA、HSCT后血小板减少症以及其他血液系统疾病。

3.2 艾曲泊帕在儿童群体中ADR发生特点 艾曲泊帕在儿童患者中整体耐受性良好,ADR主要集中在CTCAE 1～2级,经减量、停药、对症处理后,97.32%的ADR获得缓解。246例ADR主要累及消化系统和血液系统,占ADR总数的76.83%,主要临床表现为转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶升高,以及铁缺乏和血小板升高(血小板计数>400×109/L)。

FDA建议在使用艾曲泊帕治疗前和治疗期间应监测肝功能,其原因可能与艾曲泊帕分子结构中含有致肝毒性的联苯结构有关,对于肝功能正常的患儿,在治疗期间ALT≥3倍参考值上限(Upper limit of normal value,ULN )时应停止治疗[24]。艾曲泊帕主要在肝脏经细胞色素P450酶(CYP)1A2、CYP2C8氧化代谢,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1、UGT1A3葡萄糖醛酸化代谢,主要以原型和代谢产物的形式通过粪便排泄[25-26]。艾曲泊帕可抑制UGT1A1和有机阴离子转运多肽(OATP)1B1,导致高间接胆红素血症。一般情况下,若胆红素水平升高,应进行胆红素分类检测,3～5 d内复查并评估肝功能[24]。碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)作为一种非特异性肝酶,在儿童的生长发育过程中可能生理性增加,大多数患儿ALP升高后自发下降,没有ALP升高致显著临床症状的报告[3]。

由于其结构特性,艾曲泊帕易与金属离子结合,尤其是与铁离子的螯合作用,可导致患者出现铁缺乏[27-28]。因此,艾曲泊帕需要严格空腹服用,以避免与食物结合导致药物失效,同时,对有贫血症状的患儿,需定期监测铁蛋白水平,加强患儿日常饮食中铁元素的摄入,必要时可治疗性补充铁剂。另外,有研究表明,艾曲泊帕的铁螯合作用在急性髓系白血病[29]、肝细胞癌[30]、骨髓增生异常综合征[31]、再生障碍性贫血[32]等疾病治疗中发挥作用,这也有望作为艾曲泊帕适应证扩展的依据。对于服用艾曲泊帕而导致血小板升高的患儿,临床通常予以停药处理。没有因血小板增多导致的不良反应(如血栓形成)等文献报告,大多患儿在停药后一段时间内血小板降至正常范围。有研究显示,拥有东亚血统的患者艾曲泊帕的血浆暴露率比欧美患者高43%[33],提示在东亚患者中应使用较低的起始剂量,并在治疗期间保持每周至少一次的血小板计数监测频率,根据患者血小板的水平及时调整用药剂量。

3.3 艾曲泊帕在不同疾病中ADR发生特点 艾曲泊帕在ITP、SAA、HSCT后血小板减少症中的用药剂量、疗程不同,与之相关的ADR发生情况也有所不同。在用药剂量上,ITP

3.4 艾曲泊帕在儿童与成人群体中ADR发生的异同 艾曲泊帕说明书中提示,在用药过程中需要重点关注肝胆功能实验室检查异常、血栓栓塞、骨髓纤维化、白内障等ADR。倪倍倍等[35]和曹珊珊等[36]对成人使用艾曲泊帕和TPO-RAs导致的不良反应进行统计分析,结果与本研究不同,显示艾曲泊帕在成人患者中的主要ADR是血栓栓塞。这可能与成人患者常含有血栓栓塞相关因素,包括遗传性因素(因子V Leiden突变,缺乏C蛋白、S蛋白、抗凝血酶等)和获得性因素(ATIII缺乏、抗磷脂综合征、长期制动、恶性肿瘤、避孕和激素替代疗法、手术/外伤、肥胖等)有关[37-38]。在本研究中,血栓栓塞事件共发生5例,这5例患者均存在上述一种或多种血栓栓塞相关因素。尽管儿童相较于成人患者,具有低龄状态、用药剂量小等特点,但对于有血栓栓塞风险的患儿,在开始艾曲泊帕治疗之前,应该权衡药物治疗的获益与风险,治疗期间应根据指南要求密切监测血小板计数,必要时考虑减少艾曲泊帕剂量或停止治疗。

在本研究中,艾曲泊帕应用于儿童患者所致ADR情况基本涵盖药品说明书对于安全性的描述,但与成人相比,具有一定的儿童特色。儿童患者最常见的ADR为转氨酶升高、铁缺乏、腹部不适、血小板增多症等,总体耐受情况良好。因此,在儿童用药过程中,对发生率较高的ADR进行有针对性的监测与预防,是提高患儿用药依从性及临床治疗有效率的有效方法。

综上所述,儿童患者使用艾曲泊帕致ADR可涉及全身多个系统,主要以消化系统和血液系统为主,绝大多数ADR发生轻微,经减停药或对症处理后可恢复。由于艾曲泊帕在临床上超说明书用药广泛,在ITP、SAA和HSCT后血小板减少症3种疾病中,ADR发生情况有所差异,其主要原因与艾曲泊帕的用药剂量与用药疗程有关。因此,在临床治疗过程中,应严格掌握适应证,密切监测肝功能、血小板等情况,个体化调整用药剂量,对发现的ADR及时干预处理,提高艾曲泊帕在儿童群体中的用药安全性。