肿瘤患者呼吸道多重耐药菌感染中医证型及易感因素研究

罗彩娟， 李文辉， 何浩

（广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

我国恶性肿瘤发病率约为278/10 万，其中死亡率约为168/10万，0～39岁属恶性肿瘤的发病率较低年龄段，40 岁以后，其发病率逐年升高，80 岁年龄段人群发病率最高[1]。近年来肿瘤患者院内感染现象显著，以多重耐药菌（multidrugresistant organisms，MDRO）感染最为明显，受诸多因素的干扰，如耐药机制的变化、药物毒副作用等，致使细菌对抗生素耐药现象频发[2]。恶性肿瘤患者的呼吸道防御力较弱，更易受到多重耐药菌的感染，呼吸道入侵是多重耐药菌感染的主要方式之一[3]。恶性肿瘤患者中多重耐药菌感染的发生率各地区不尽相同，发生多重耐药菌感染的危险因素亦不相同[4-5]。本研究通过收集肿瘤患者呼吸道多重耐药菌性感染患者的年龄、性别、基础疾病等病例资料，分析其中医证型分布特点和易感因素，以期为制定肿瘤患者呼吸道多重耐药菌感染中医诊疗方案提供支持依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组采用病例对照研究方法，收集2020年5月1日～2022年4月30日在广州中医药大学第一附属医院住院治疗的合并呼吸道感染的肿瘤患者，共500 例。根据痰培养结果进行分组，以痰细菌培养阳性的250例呼吸道多重耐药菌感染肿瘤患者为多耐组，以痰细菌培养阳性的250 例呼吸道非多重耐药菌感染肿瘤患者为对照组。

1.2 诊断标准

1. 2. 1 西医诊断标准 （1）肿瘤疾病诊断标准：参照《国际疾病分类肿瘤学》中相关肿瘤疾病的诊断标准[6]，结合患者临床症状、实验室指标及影像学检查辅助诊断，经手术切除后活检等病理学检查确诊相关肿瘤疾病。（2）多重耐药菌感染的诊断标准：参照《医院感染学》[7]进行多重耐药菌感染的确诊，致病菌对三类及三类以上抗菌药物不敏感。

1.2.2 中医辨证标准 参照王永炎等主编、上海科学技术出版社出版的《实用中医内科学》[8]中的中医辨证分型标准，具体分为痰浊阻肺、痰热蕴肺、水饮凌心、痰迷心窍、热陷心包、脾肾两虚、肺肾两虚、肝肾阴虚、心肾阳虚等证型。

1. 3 纳入标准（1）多耐组纳入标准：符合肿瘤疾病诊断标准与多重耐药菌感染诊断标准，痰培养发现多重耐药菌，感染部位为呼吸道的患者。（2）对照组纳入标准：符合肿瘤疾病判定标准，痰细菌培养阳性，为非多重耐药菌，感染部位为呼吸道的患者。

1.4 排除标准中医证型诊断不明确或病例资料不完整的患者。

1.5 研究方法

1. 5. 1 临床资料收集 设计肿瘤患者临床观察表，收集患者以下临床资料：①一般资料，包括姓名、性别、年龄、职业、入院日期、化疗周期等。②原患肿瘤及癌症分期。③本次入院身体状况、发病状况，以及入院后中医辨证分型及实验室指标检查结果。④痰培养结果。⑤病情转归。⑥证候积分：参照文献[4]的中医证候积分量表，自制中医证候评分问卷，每项症状积分分值在0～6 分之间，总分为120 分。评分方式为正向评分，即得分越高，其症状越严重；其中，每份病例资料的轻度评分范围为0～10分，中度评分范围为10～20 分，重度评分范围为20～30 分，再乘以例数得出该证型不同程度（分轻度、中度、重度）的证候积分。记录并对比2组患者各证型不同程度的中医证候积分。

1. 5. 2 研究内容 比较2 组患者的年龄、性别、临床相关检查结果及既往抗菌药物使用状况等临床资料的差异，分析呼吸道多重耐药菌感染肿瘤患者的中医证候分布特点、病原菌分布特点和易感因素。

1.6 统计方法应用SPSS 23.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（x±s）表示，正态分布数据组间比较采用独立样本t检验，非正态分布数据组间比较采用秩和检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验；易感因素分析采用多因素Logistic 回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析表1结果显示：2组患者的基础性疾病（包括高血压、糖尿病、冠心病）、化疗周期、抗菌药物使用时间、白蛋白、血红蛋白比较，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01），而2组患者的年龄、性别、抗菌药物使用种类、肿瘤类型等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组呼吸道感染肿瘤患者的一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups of tumor patients with respiratory tract infections [±s或例（%）]

表1 2组呼吸道感染肿瘤患者的一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups of tumor patients with respiratory tract infections [±s或例（%）]

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（续表1）

表1 2组呼吸道感染肿瘤患者的一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups of tumor patients with respiratory tract infections [±s或例（%）]

注：①P＜0.05，②P＜0.01，组间比较

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2.2 病原菌分布特点表2 和表3 结果显示：多耐组的病原菌主要为：鲍曼不动杆菌（85 株，30.90%）、铜绿假单胞菌（65株，23.64%）、大肠埃希菌（55 株，20.00%）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（35 株，12.73%）及肺炎克雷伯菌（35 株，12.73%），以革兰氏阴性菌为主，共240 株，占87.27%。对照组的病原菌主要为肺炎链球菌（75株，29.41%）、金黄色葡萄球菌（65株，25.49%）、溶血性链球菌（35 株，13.73%）、铜绿假单胞菌（30 株，11.76%）、肺炎克雷伯菌（25 株，9.80%）、大肠埃希菌（25 株，9.80%），以革兰氏阳性菌为主，共175株，占68.63%。

表2 多耐组呼吸道感染肿瘤患者的病原菌分布特点Table 2 Characteristics of the distribution of pathogenic bacteria in multidrug-resistant organism（MDRO）group of tumor patients with respiratory tract infections

表3 对照组呼吸道感染肿瘤患者的病原菌分布特点Table 3 Characteristics of the distribution of pathogenic bacteria in the control group of tumor patients with respiratory tract infections

2.3 肿瘤患者呼吸道多重耐药菌感染易感因素的多因素分析将高血压史、糖尿病史、冠心病史、化疗周期、抗菌药物使用时间、白蛋白、血红蛋白等单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入Logistic 回归分析模型，结果显示，以上变量均是肿瘤患者呼吸道多重耐药菌感染的危险因素，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。结果见表4。

表4 肿瘤患者呼吸道多重耐药菌感染易感因素的多因素Logistic回归分析结果Table 4 Results of multivariate logistic regression analysis of susceptible factors for respiratory MDRO bacterial infection in tumor patients

2.4 2组患者各证型严重程度比较表5结果显示：实证方面，多耐组痰浊阻肺、热陷心包、痰热蕴肺的证型表现均较对照组严重，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）；虚证方面，多耐组脾肾两虚、肺肾两虚、肝肾阴虚及心肾阳虚的证型表现均较对照组严重，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。相较于非多重耐药菌感染肿瘤患者，多重耐药菌感染肿瘤患者病情较重，中医证型以虚实夹杂型为主，而非多重耐药菌感染肿瘤患者以实证居多。

表5 2组呼吸道感染肿瘤患者各证型严重程度比较Table 5 Comparison of the severity of various syndrome types between the two groups of patients with respiratory tract infection tumors

3 讨论

3.1 相关危险因素分析

3.1.1 与化疗周期长短有关 本研究结果显示，随着化疗周期越长，肿瘤患者耐抗生素的种类越多。李巍等[9]回顾性调查了恶性肿瘤患者，发现肿瘤患者耐药菌的比例随化疗周期的延长而升高，与本研究结果一致。王慧娟等[10]的研究发现，肿瘤患者化疗3个周期后为其多重耐药菌感染的高发时间段。从中医角度考虑，多重耐药菌感染类似于“肺热病”，具有疫气的性质，其致病性、毒力均较强。一般认为医院属毒邪聚集之地，一定程度上可加大患者感染机率。《温病条辨》指明“温病由口鼻而入，鼻再通肺，始手太阴”，加上患者化疗周期的延长，持续损耗机体正气，正气虚损加大邪气感染机率，即所谓“邪之所凑，其气必虚”。为此，实施治疗期间应注意同时兼顾解毒、化痰、祛湿以祛邪，以确保邪不伤正。

3.1.2 与抗菌类药物的使用有关 既往研究认为，抗菌类药物的使用为患者发生耐药菌感染最重要的危险因素。本研究发现，在抗菌类药物的应用上，多耐组肿瘤患者抗菌类药物的使用方面表现出长期性、多种联合等特点，与对照组的抗菌药物使用种类及使用时间比较差异有统计学意义，表明肿瘤患者呼吸道多重耐药菌感染与抗菌类药物的使用密切相关。

临床上，青霉素类药物类似于中医清热解毒类药物，性偏阴，最易伤及患者脾胃阳气；而哇诺酮类、大环内酯类等药物类似于中医温阳燥湿类药物，性偏阳，最先伤及患者脾胃阴津，患者长时间联合运用抗生素，身体邪气并不能及时祛除，还会损耗正气。本研究发现，呼吸道多重耐药菌感染的肿瘤患者表现为表证较轻，而里证颇急，以毒邪深伏为主。若患者患病前期行用药干预，并不能充分杀灭或抑制病原菌，邪气长期伏留于患者体内，病程延长，从而导致细菌耐药性增强。

3.1.3 与合并基础病有关 本研究发现，250 例呼吸道多重耐药菌感染肿瘤患者均合并有糖尿病、高血压等多种基础疾病。基础疾病一般病史较长，多为先天之本损伤。其中，多耐组与对照组的合并基础病情况比较，差异均有统计学意义，表明多耐组有高血压、冠心病及糖尿病的患者人数明显高于对照组。中医认为，久病毒素入肾，肾主藏精，肾纳机体五脏之精，而患者久病后必然肾虚、精血不足。高血压、糖尿病等常见基础病主要以阴虚为主，多为正虚表现，均可削弱患者机体运化药物的能力，从而导致患者机体不再对祛邪之抗生素敏感。

3.1.4 与营养状态有关 本研究发现，呼吸道多重耐药菌感染肿瘤患者的血红蛋白、白蛋白水平较对照组低。传统上，机体血清蛋白含量主要用途为评估患者营养状况，而患者机体白蛋白含量为医护人员判断患者全身炎症反应程度的重要指标；现代中医常将血红蛋白、白蛋白等作为量化正气亏损的主要指标。本研究结果表明，机体正不胜邪可能为肿瘤患者发生呼吸道多重耐药菌感染的致病因素。肿瘤患者化疗周期普遍较长，机体能量消耗过多，加之化疗药物胃肠道毒副作用严重，使得患者易纳呆食少，气血生化不足，伤及脾肾，从而未能达到助药物祛邪灭邪的目的[11]。本研究发现，重耐药菌感染肿瘤患者的脏腑之气亏耗特点明显，中医证候多为虚实夹杂。分析其原因，高龄者下元亏虚，罹患消渴、虚劳类慢性疾病的风险较低龄者明显升高，而患者患慢性病时以抗邪无力、肺失宣降为主，津液、血液运行功能低下，痰、热、瘀、毒等病理产物相互作用、相互影响，伤及肺气、肺阴，引起邪热内蒸、逼津外泄等而致使汗液增多，加之过用苦寒药而化燥伤阴等原因，持续耗损患者机体内之阴液[12]。故呼吸道多重耐药菌感染肿瘤患者的病理过程常常伴随有脏腑亏损、正气不足。

3.2 中医证型分析本研究发现，在实证方面，多耐组的痰浊阻肺、热陷心包证型表现明显较对照组重，多耐组肿瘤患者病情更重的原因可能与呼吸道多重耐药菌的毒邪特性相关。中医学认为，毒邪易深伏。初起发病时，肿瘤患者多表现为里证，主伏气，即病邪潜伏在患者某些部位，逐渐改变其内在体质；当某种外界干扰物再次刺激机体时，外邪引动伏邪，患者发病。同时，存在内虚病理基础，患者发病状态下常虚实夹杂，病情严重。而在虚证方面，多耐组的脾肾两虚、肺肾两虚、肝肾阴虚及心肾阳虚证型表现较对照组重，患者例数较对照组多，表明正气亏损、正不胜邪可能是导致肿瘤患者呼吸道多重耐药菌感染的重要机制。

综上所述，呼吸道多重耐药菌感染肿瘤患者具有病情重、合并高血压等基础病、化疗周期长等特点，患者合并基础病风险升高，加之患者基础疾病病情较重，合并呼吸道多重耐药菌感染时疗效不佳，延长了化疗周期，而治疗引起的不适症状又是肿瘤患者发生呼吸道多重耐药菌感染的重要原因。钟雪等[13]报道，在治疗之初，常需重新为部分患者选定抗菌治疗方案，可能与耐药菌感染相关。因此，详细了解耐药菌感染发生的危险因素在肿瘤患者耐药菌感染的防治方面具有重要的意义。