神经血管单元结构和功能及其在脑缺血损伤发生机制中的作用

马贺远，李钦青，楚世峰，张钊，贺文彬

（1.山西中医药大学分子中医药学国家国际联合研究中心，中医脑病学山西省重点实验室，山西 太原 030024；2.中国医学科学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050）

脑血管病是全球三大致死性疾病之一，具有高发病率、高病死率、高致残率等特点，严重危害人类健康，给社会和家庭带来极大的负担，其中缺血性脑血管病约占全部脑血管病的85%［1］。最新发布的《中国脑卒中防治报告2020》［2］和全球疾病负担研究数据［3］显示，我国脑卒中患病率整体呈上升趋势，其中≥40岁人群的人口标化患病率由2012 年的1.89%上升至2019年的2.58%。研究表明，缺血性脑血管疾病主要是由于局部脑区血流供应的急性中断〔缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）急性期〕或长期慢性血流供应不足所导致的脑神经功能受损，且长期慢性脑血流供应不足是大多数IS 急性发病和阿尔茨海默病等多种退行性脑重大疾病的病理基础［4-5］。急性脑卒中与慢性脑供血不足常常可以相互转化，急性脑卒中在度过危险期后常常转化为慢性脑供血不足并长期存在于恢复期和后遗症期。IS 病理机制复杂，治疗难度大。目前，IS 的治疗主要以静脉溶栓和（或）机械取栓为主，但均受限于严格的时间窗，且静脉溶栓或机械取栓后受损的神经元往往因微循环障碍其功能无法得到理想改善［6］。以往关于脑缺血损伤的治疗是单纯的神经保护或针对脑血管的治疗，忽略了大脑结构和功能的完整性以及不同结构之间的相互作用。近年来，研究方向逐渐由单一结构转向神经血管单元（neurovascular unit，NVU）这一整体性结构。NVU 是包括神经元、小胶质细胞（microglial cells，MG）、星形胶质细胞（astrocytes，AS）、脑微血管内皮细胞（brain microvascular endothelial cells，BMEC）、周细胞（perithelial cells，PC）以及脑脉管系统内的基底膜构成的功能单位，其中BMEC、PC 和AS 末端构成血脑屏障（blood brain barrier，BBB），维持中枢神经系统稳态［7］。NVU 对BBB、脑内皮细胞和神经血管修复及抑制炎症免疫反应等均具有重要影响［8］。NVU 概念的提出为IS 防治药物研究提供了新靶标和新思路。本文综述NVU 主要组成细胞即神经元、AS、MG 和BMEC 等在NVU 中的相互作用及其在脑功能和脑缺血损伤发生机制中的作用。

1 神经元

神经元是NVU 的重要组成细胞，与NVU 的其他组成部分相互联系。神经元与脑血流之间存在密切联系，脑血流为神经元活动提供氧气及能量，同时神经元活动影响脑血流变化［9］。

1.1 神经元在NVU的作用

神经元与NVU 中的其他细胞具有密切联系。神经元和AS 释放的血管活性分子可增加局部脑血流量以满足大脑的代谢需求［10］。神经元与微血管之间也存在相互作用。大脑神经元与微血管系统之间存在密切的代谢联系，神经元代谢产生的葡萄糖可以被微血管系统中的细胞吸收，产生的乳酸可以通过微血管系统中的细胞释放到毛细血管内［11］。神经元与AS 之间的连接可通过增加BMEC 屏障紧密性以及增强紧密连接蛋白〔闭合蛋白（occludin）和封闭蛋白5（claudin-5）〕的连接而改善BBB 通透性，从而维护脑组织内环境稳态［12］。

1.2 神经元对脑缺血损伤的反应

在脑缺血再灌注损伤的早期和晚期，BBB 通透性增加均可导致神经元大量丢失［13］。脑缺血损伤后，及时的治疗干预可使受损的神经元结构和功能得到恢复，其恢复程度取决于脑缺血的时间。但神经元结构损伤恢复的程度和可逆恢复的具体时间至今尚无定论。研究报道，缺血5 min 后在海马CA1 区检测到神经元损伤或凋亡、MG 活化和促炎细胞因子表达等，而且由于MG 的活化和促炎细胞因子的表达加速了神经元损伤［14］。有研究采用经颅双光子成像、组织学染色和电镜观察小鼠全脑缺血不同时间段神经元树突向细胞体的可逆恢复，发现脑缺血1 h 内，神经元结构损伤具有可逆性；缺血1～3 h后，神经元的树突结构难以恢复；缺血6 h后，神经元出现染色质边缘化和细胞核固缩；随缺血时间延长，神经元树突结构的损伤逐渐向树突干扩展且退化神经元数量增加［15］。对大脑CA1 和CA3 区锥体神经元向外整流氯离子通道（outwardly rectifying chloride channel，ORCC）的研究发现，脑缺血损伤后CA1 区神经元ORCC 活性持续增强，而CA3区神经元ORCC 未发生明显变化，表明脑缺血在海马CA1 区诱导延迟性选择性神经元死亡［16］。慢性脑缺血大鼠缺血28 d 后，锥体层神经元局灶性丢失且相对密度降低，海马CA2区和CA4区胶质原纤维酸性蛋白表达增加，表明这些区域出现了神经退行性变化［17］。

脑缺血可通过兴奋性毒性、炎症、氧化应激和凋亡等机制导致神经元损伤。细胞调亡是一系列高度调控的细胞内事件，神经元可能通过Janus 激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、NF-κB、磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）等信号通路以及凋亡诱导因子和多种激酶参与脑缺血后神经元死亡。脑缺血后，神经元释放可溶性Fas配体（soluble Fas ligand，sFasL），可能通过激活JAK2/STAT3和NF-κB信号通路促进M1 型MG 极化［18］。大鼠颈动脉狭窄慢性脑缺血模型中，海马CA1和CA3区凋亡诱导因子表达增强，导致神经元不同程度损伤，表明凋亡诱导因子介导的细胞凋亡参与神经元死亡过程，通过激活PI3K/Akt 发挥内源性神经保护作用，参与脑缺血损伤的修复［19］。糖原合成酶激酶3是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在调节蛋白质和糖原代谢及炎症中起重要作用，在脑缺血损伤过程中，抑制糖原合成酶激酶3 的表达可能起到对神经的保护作用［20］。此外，有研究提出，细胞周期蛋白依赖性激酶5（cyclin-dependent kinase 5，Cdk5）激活可能对神经传递、突触可塑性、神经元迁移和维持神经元存活具有负面影响，抑制Cdk5 活性可促进损伤神经元的功能恢复。脑缺血后神经元凋亡或坏死可能与Cdk5激活有关［21］。

2 星形胶质细胞

AS 是大脑中数量最丰富且对脑内微环境变化高度敏感的常驻免疫细胞，位于脑实质内大脑灰质中神经元突触和微血管之间，因其独特的解剖位置，在脑代谢和脑血流调节中发挥至关重要的作用。AS 是NVU 重要组成部分，在脑的正常生理活动中发挥重要作用，如为神经元提供能量、清除代谢物、参与突触形成、调节pH 和K+平衡及神经递质稳态等［22］。AS 抑制Ca2+介导的突触兴奋，有助于信息处理，并在结构和功能上连接神经元和血管内皮细胞［23］。AS 还通过产生多种调节信号、合成神经营养介质以重新激活或代谢谷氨酸而保护神经元，其中AS 可支持神经元产生动作电位，并保护其免受氧化应激损伤［24］。AS 通过对BBB 的形成、维持及修复其功能等过程，调节局部脑血流量［25］。AS 的代谢反应具有双重性。正常情况下，AS 可保护神经元，避免其受氧化应激和兴奋性毒性的影响；而在缺血性脑损伤中，神经元和AS 会迅速耗尽能量和氧气，导致不可逆转的组织损伤和神经损伤［26］。细胞免疫研究已经证实，位于缺血区域的PC 产生的营养因子可激活AS，导致近端AS 增生，胶质原纤维酸性蛋白表达增强［27］。

2.1 AS在NVU中的作用

AS 作为NVU 的重要组成部分，通过其血管周围终足与BMEC 紧密连接，直接调节BBB 的功能［28］。AS 中主要的间隙连接蛋白对脑缺血后的低氧和氧化应激极为敏感［29］。AS可通过BBB 直接限制外周免疫细胞进入。血管周围的AS 增加紧密连接蛋白的紧密性，促进内皮转运蛋白表达及内皮屏障相关酶生成［30］。然而，AS 是基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）的来源。MMP是细胞外蛋白酶家族成员之一，可在缺血后降解紧密连接蛋白和细胞外基质（extracellular matrix，ECM），导致AS 终足（endfeet）（在调节BBB、脑血流、营养吸收和清除大脑的代谢废物等方面发挥重要作用）与其包绕的血管分离，增加BBB 的通透性，影响神经信号传递和大脑能量代谢［31］。AS 终足几乎覆盖整个脑血管系统，促进AS 和BMEC 之间的双向通讯。研究表明，BMEC 和AS 对IS 后的神经元具有实质性保护作用［32］，如猪去氧胆酸通过上调神经胶质细胞源性神经营养因子和脑源性神经营养因子的表达而发挥广泛的神经保护作用。神经元、AS 和血管细胞通过相互联系控制大脑功能；AS在调节缺血耐受性以及通过吞噬作用修复/重塑神经元网络中起关键作用［33］。AS 还调节神经元的存活和修复。AS 衍生的外泌体通过抑制线粒体氧化应激和细胞凋亡而保护创伤性脑损伤后的海马神经元［34］。AS 通过分泌促炎因子白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和IL-1β、抗炎细胞因子IL-10及趋化因子（C-C 基序）配体2〔chemokine（C-C motif）ligand 2，CCL2〕、趋化因子（C-X-C 基序）配体1〔chemokine（C-X-C motif）ligand 1，CXCL1〕、CXCL10 和CXCL12 控制MG 分化和巨噬细胞激活［35］。AS 将终足延伸至PC 以调节其收缩和松弛，从而调节脑血流［25］；还可参与血管壁之间的缝隙连接介导脑内水和溶质在细胞间的通讯，如大脑微血管内皮的水和离子交换、水通道蛋白4 调节血液和大脑之间的水运动［36］。AS 可通过钙调节、摄取大量的谷氨酰并将其转化为谷氨酰胺调节谷氨酸平衡，以减轻中枢神经系统损伤［37］。炎症因子的表达导致AS 增生，从而导致反应性胶质增生和瘢痕形成；然而，反应性AS 通过直接接触限制神经元向脑缺血损伤区迁移，而位于损伤区附近的再生神经元通过增加分泌型糖蛋白Slit 及其受体Roundabout信号促进功能恢复［38］。

2.2 AS对脑缺血损伤的反应

AS 通过释放营养因子、突触生成因子和ECM，促进神经元存活和突触形成等，参与缺血后中枢神经系统的重塑；而且AS 在脑缺血受损的核心区以及未受损的梗死周围区域转化为吞噬细胞，吞噬退化的神经元和碎片（包括树突、轴突和神经末梢等），从而改善脑损伤［39］。小鼠大脑中动脉短暂闭塞2 h 后，形态观察显示，AS 超微结构的恶化速度远远慢于神经元，表明AS 比相邻神经元更能抵抗缺血损伤［40］。因此，AS 的激活可能有助于脑缺血后低氧组织的存活和修复。当脑缺血发生时，通过增加AS 糖原储备、增加Na+依赖性谷氨酸转运体表达、提高抗氧化能力及增加谷氨酰胺合成酶的功能等可降低脑损伤［41］。缺血后，AS也能分泌促血管生成因子，促进新毛细血管向梗死组织生长以及可能通过分泌神经营养因子形成胶质瘢痕来减少邻近细胞缺血性损伤。然而有研究发现，胶质瘢痕作为神经再生的屏障，对神经功能的恢复具有抑制作用［42］。

当脑缺血损伤发生时，AS 可通过不同的途径和因素对脑缺血损伤做出反应并发挥不同的作用。脑卒中发作时，损伤部位释放许多与损伤相关模式分子并立即激活AS，激活的AS 分泌破坏BBB 的炎症因子和MMP，抑制神经营养因子的释放［43］。AS可分泌过氧化氢酶及相关蛋白质和营养因子，以清除脑缺血期间过量的活性氧，从而减少过氧化氢和一氧化氮诱导的神经元损伤。AS 还可调节水通道蛋白4 以减轻水肿［36］。转录共激活因子相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）在神经系统疾病中的作用尚不明确，但研究发现其参与发育中大鼠新皮质AS 的增殖和分化，且可通过调节STAT3 信号通路发挥对大鼠脑缺血损伤的神经保护作用［44］。脑卒中后调节性T（regulatory T，Treg）细胞数量及AS分泌的IL-33和CXCL1 水平增加，Treg 细胞分泌的双环调节蛋白水平升高进一步调节IL-6 和STAT3通路，以改善神经功能［45］。最近研究发现，AS 自噬在多种脑疾病中具有重要作用，如神经退行性病变、脑缺血疾病和抑郁症等，自噬抑制脑缺血后AS的过度激活、清除神经毒素或应激源以及极化等［46］。虽然反应性星形胶质细胞在神经退行性脑部疾病早期可释放促炎细胞因子，加剧脑组织的损伤，但其也作为吞噬细胞表型，通过三磷酸腺苷结合盒转运体A1 介导的途径吞噬细胞碎片，有助于修复大脑损伤［38］。

3 小胶质细胞

MG 在胚胎发育期间起源于中胚层，与AS 构成NVU 中的神经胶质成分，是中枢神经系统的常驻巨噬细胞和主要免疫细胞，广泛分布于中枢神经系统，其中基底神经节和小脑的MG 数量高于大脑皮质［47］。MG 具有吞噬、轴突再生、BBB 保护、维持脑白质完整性和突触重塑作用以及与神经元或其他细胞类型的交互作用，可促进神经保护和恢复缺血性脑损伤［48］。脑缺血诱导的神经炎症在很大程度上与MG 的激活有关。活化的MG 产生促炎细胞因子IL-1和IL-6，增强细胞间黏附分子1、P 选择素和E 选择素的表达，进而引起神经元损伤［31］。MG 通过产生大量炎症因子（如趋化因子和细胞因子）和生长因子（如脑源性神经营养因子），清除危险的外来或致病因素，并确保建立和维持适当的突触连接。MG 在脑缺血24 h 后，通过释放脑源性神经营养因子下调谷氨酸和γ-氨基丁酸水平，在梗塞周围区域消除突触信号［49］。MG介导的神经炎症不是一个孤立的过程，与其他病理生理过程如氧化/硝化应激、兴奋性毒性、坏死、凋亡、自噬和适应性免疫反应等具有复杂的关系。MG 激活后对与炎症过程有关的多种受体、通道蛋白和酶具有促进或抑制作用，因此MG有可能成为治疗IS的靶标［50］。

3.1 MG在NVU中的作用

MG 作为中枢神经系统中的免疫哨兵，在缺血性损伤时最先被激活，其具有在脑内发挥识别清除废物、诱导炎症、维持脑内微环境稳态和减少兴奋性毒性损伤等功能，MG 缺乏会导致神经元Ca2+反应失调和神经元死亡增加［47］。MG 可与NVU 的其他组成部分相互作用。①MG 与AS 可发生交互作用。MG 可通过释放多种信号分子调节AS 的先天免疫。在中枢神经系统损伤期间，MG 与AS的交互作用是神经元功能和功能障碍的基础，它们通过释放不同的信号分子建立自分泌反馈，以进行紧密的相互调节。MG 可通过神经母细胞特异性转移因子Achaete-scute 家族bHLH 转录因子（achaetescute homolog-1）监测AS 的可塑性，其对神经的保护作用可能源于其对缺血后AS 反应的抑制作用［51］。②MG 还可与神经元产生交互作用。研究发现，MG 与神经元的相互作用具有重要意义［52］。MG 接收和发送的分子信号可以形成神经元反馈；神经元活动或突触可塑性的改变可导致神经元释放各种通讯信息影响MG。③MG 还可与内皮细胞保持连续的双向通讯，调节BBB。MG 被细菌脂多糖激活后，通过破坏紧密连接蛋白〔闭锁小带蛋白1（zonula occurden-1，ZO-1）和封闭蛋白5〕，使内皮细胞受损。

3.2 MG对脑缺血损伤的反应

MG 被称为中枢神经系统中的免疫细胞，脑缺血发生时可在数小时内被激活并募集到病变部位。MG 对BBB 中的任何微小干扰敏感，在炎症期间保持BBB 的完整性。正常情况下，静息状态下的MG每小时与神经元突触直接接触1 次，通过这种接触监测神经元突触的功能状态和大脑的整体生理状态［53］。据MG 表型，其分为促炎和抗炎MG 2 种，分别命名为M1 和M2。脑缺血时，M1 快速作出反应，通过释放活性氧、细胞因子和蛋白酶而加剧继发性神经元损伤；M2 分泌抗炎和神经营养因子，通过血管重塑促进神经元恢复，维持脑环境内的稳态［54］。MG 在缺血后数天和数周内被“激活”，激活后在脑损伤中起吞噬作用，并可改变紧密连接蛋白表达，增加BBB 通透性，其激活程度与脑损伤的严重程度和类型相关［53］。

MG 的作用具有双重性。在脑缺血损伤中，MG活化被认为具有有害作用，通过抑制MG 活化可减轻局部缺血引起的脑损伤。然而有研究表明，MG活化对于减轻脑缺血后神经元凋亡、增强神经发生和促进功能恢复至关重要［55］。脑缺血1 d 内，MG增殖和活化引起炎症因子（如肿瘤坏死因子、IL-1β和IL-6）表达上调，对中枢神经系统造成严重损害；脑缺血发病数天后，MG 分泌保护性细胞因子，如胰岛素样生长因子1，有助于神经修复和存活［56］。在脑缺血损伤后，MG 还可通过调节细胞因子和相关通路，影响BBB、神经发生和血管生成，从而减轻或加重缺血性损伤，甚至影响损伤后的恢复。

MG 还可通过梗死周围区域和皮质表面的外皮层基底膜发挥吞噬作用［57］。AS 和MG 的活化和迁移，可减轻IS 后的梗塞。有研究认为，在缺血损伤后期，自由基激活MG 是缺血核心周围半暗带继发性细胞死亡的主要原因；然而，脑缺血动物模型显示，在血管闭塞的数分钟内，即使在任何明显的神经元死亡之前，MG 也会被激活，这增加了MG 在缺血早期调节神经元细胞死亡的可能性。IS 后海马CA1 区M1 被激活，因而优化治疗干预的时机可减少活化的M1诱导的神经元损伤［58］。已经证实，MG的活化程度受缺血时间的影响。缺血30 min 诱导MG 快速去分支，但对MG 密度无显著影响且不会诱导MG 增殖；相比之下，MG 在缺血60 min 时，其密度显著降低；缺血6 h 内，MG 向血管募集且分布不均匀；缺血24 h后，MG完全包裹住近梗死区的小血管；缺血72 h 后，血管完全降解，MG 可清除掉剩余的血管碎片和入侵的免疫细胞［59］。研究表明，成熟小鼠大脑中的MG 消融不会影响BBB 功能；活化的MG 可以分泌MMP-9 和MMP-3，这些蛋白酶可以降解基底膜并导致BBB 破坏，且诱导AS 转化为反应性AS［60］。

4 微血管内皮细胞

BMEC 是毛细血管微循环内的一类单纯性鳞状上皮细胞，可通过合成或释放舒张因子、收缩因子、促凝血因子和抗凝因子等维持血液循环功能平衡，通过与神经胶质和脉络丛上皮细胞之间的相互作用抑制血液中可溶性物质进入脑组织［61］。复杂的微血管（小动脉、毛细血管和小静脉）提供氧气和葡萄糖，局部扩张的小动脉或毛细血管增加脑血流量，以供应大脑的营养和代谢需求。BMEC 与神经胶质等形成BBB，以此调节大脑之间的运输和通讯。在稳态条件下，BMEC 的更新非常少，在很大程度上脑血管的结构是静态的，环境、疾病或创伤等因素会导致大脑微环境发生变化，进而引起脑血管结构变化［62］。

4.1 BMEC在NVU中的作用

BMEC 与大脑中的其他成分如PC、AS 和基底膜共同形成BBB，通过降低细胞通透性、形成紧密连接等控制内和（或）外源性分子和大脑组织中的代谢产物向血液外排，以保持大脑内环境的稳态［63］。

4.2 BMEC对脑缺血损伤的反应

BMEC 具有特殊的细胞膜转运系统，作为缺血性脑区最先受损的细胞，其排列在脑血管中，通过由各种分子组成的特殊紧密连接蛋白和缝隙连接蛋白相互连接形成BBB，阻止有害分子（如毒素）进入大脑［64］。紧密连接的完整性通过PC 分泌的神经胶质细胞源性神经营养因子和血管生成素1 增强，紧密连接或ZO 带位于相邻内皮细胞之间的侧隙，常见的紧密连接蛋白主要是闭合蛋白5和封闭蛋白维持BBB 的渗透性和高电阻抗，紧密连接蛋白与初级细胞骨架蛋白（如肌动蛋白）连接，共同维持内皮的结构和功能完整性［65］。脑缺血损伤后，BMEC 可以通过紧密连接蛋白（如ZO-1、闭合蛋白和封闭蛋白等）减少BBB 的泄漏，或激活核因子红细胞相关因子发挥抗氧化作用而保护BBB 的完整性。BBB通透性的改变可使脑水肿加重、离子失调、免疫细胞浸润、血源性分子进入和能量失衡，导致神经元功能障碍和死亡［66］。紧密连接蛋白是MMP 的底物，MMP 活性增加与BMEC 有关。当脑缺血损伤发生时，活化的内皮细胞和PC 产生的MMP 降解基底膜以及破坏紧密连接，导致BBB 的损害，有毒化合物可通过BBB 泄漏［67］。此外，PC 从血管壁上脱落或死亡，进一步加剧BBB 功能并损害血流调节。因此，PC 和内皮细胞聚集有利于脑缺血后神经血管的修复。

5 其他

5.1 周细胞

PC 作为BBB 和NVU 的关键组成部分，具有维持BBB 正常生理功能、调节血流、控制神经炎症、血管生成、调节血管直径和缺血后分化为神经及血管系细胞等作用［68］。研究发现，PC 可能通过MMP-9激活降解潜在的紧密连接蛋白复合体，导致PC 和毛细血管壁之间的血浆渗漏；也可能通过抑制血管通透性基因的表达、调节血流以及分泌基底膜蛋白，维持血管稳定性，参与脑卒中后NVU 的重建和修复［69］。PC 分泌多种神经营养因子如脑源性神经营养因子、神经生长因子和神经营养素3，这些因子具有保护神经、促进神经和轴突再生作用，从而可以治疗IS［70］。PC 可能通过多种信号通路如血管生成素/酪氨酸激酶受体Tie 信号通路、血管内皮生长因子信号通路、血小板源性生长因子β/血小板源性生长因子受体系统和G 蛋白信号调节因子5（regulators of G protein signaling 5）信号通路等提高PC 存活率，进而诱导内皮细胞中紧密连接蛋白表达以重塑NVU［42］。PC 与内皮细胞以及AS 之间的相互作用对脑损伤后神经血管的修复具有极为重要的作用。研究发现，通过增加PC 募集和内皮与PC 相互作用，对IS 后的神经血管修复有利［71］。PC缺乏或减少与紧密连接蛋白减少、细胞旁渗漏增加及BBB 通透性降低之间存在相关性［69］。低氧瞬时刺激诱导PC松弛和毛细血管扩张，而持续的低氧缺血性损伤会导致PC收缩而导致死亡［72］。

5.2 基底膜

基底膜是一种无定形的结构，由ECM 分子组成（如Ⅳ型胶原蛋白、层状蛋白、纤维连接蛋白、硫酸肝素和蛋白聚糖），位于内皮细胞的胚乳侧或上皮细胞的基底侧，具有影响内皮紧密连接蛋白的表达和维护BBB的作用［73］。IS发生后，基底膜可由活化的内皮细胞和PC 产生的MMP 以及其他蛋白酶（包括纤溶酶原激活物、肝素酶和组织蛋白酶）降解，基底膜由AS 分离，其降解可导致微血管完整性丧失［74］。MMP（尤其是MMP-9 和MMP-2）是降解基底膜的ECM 组分的关键酶，MMP-9 活性增加有助于ECM 分子降解，还可以破坏基底膜与AS 终足的正常附着，而且MMP-9 的增加在时间上与基底膜密度的降低相吻合［75］。

6 结语与展望

脑卒中后NVU的细胞受损，导致大脑的结构和功能损伤。大脑中的微环境稳定受BBB 和脑血流的精确调控。NVU 缺血性损伤导致微血管流动破坏，BBB 完整性受损、神经元细胞死亡、神经胶质反应和免疫细胞浸润，甚至组织损伤和脑水肿。AS主要与调节脑血流量有关，其将终足延伸至PC 和BMEC，调节其收缩和舒张进而调节脑血流［25］。MG 主要与免疫功能有关，可通过释放多种信号分子调控先天免疫［76］。BMEC 在血管周围形成高度特化的膜［61］。PC 主要与神经组织修复密切相关，其通过与NVC 中其他细胞之间的相互作用以调控血管生成、神经元再生和BBB 功能参与脑缺血损伤后神经组织的修复［68］。PC 在中枢神经系统主要参与神经和血管的发生，而在血管内的PC 可能作为多能血管干细胞，用于修复受损的组织、增强机体抵抗力和免疫功能［72］。基底膜对维护BBB、神经元和AS的发育、功能和调节至关重要。

综上所述，NVU 中的各个细胞在结构上均紧密相关，在功能上均为保持大脑稳态的重要组成部分。通过对NVU的整个结构以及各个组成细胞（神经元、AS、MG 和BMEC 等）之间在脑缺血发病机制中的作用研究，可改善单一神经元或血管治疗脑缺血疾病的缺陷。本综述可为NVU 在脑缺血损伤后综合性研究提供基础，并为临床治疗IS提供新靶点，为进一步研究NVU修复改善脑缺血损伤奠定基础。