影像组学在骨质疏松症诊断中的应用

马天赐 郭杨,3 王礼宁 马学智 任帅 马勇

1.南京中医药大学骨伤修复与重建新技术实验室,江苏 南京 210023 2.南京中医药大学第一临床医学院,江苏 南京 210023 3.江苏省中医退行性骨关节病临床医学创新中心,江苏 无锡 214071 4.南京中医药大学中医学院·中西医结合学院,江苏 南京 210023 5.南京中医药大学附属医院放射科,江苏 南京 210029

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种全身性骨骼疾病,以骨代谢失衡、骨量减少、骨脆性增加为特征,常见于绝经后女性和中老年男性[1]。随着人口平均预期寿命的增加,骨质疏松症患病率逐年递增,极大地增加了骨折和死亡的风险,降低患者生活质量,同时给家庭及社会带来巨大的负担[2]。因此OP的及早诊断与治疗对患者和社会都显得至关重要。依据病因,骨质疏松症分为原发性和继发性两大类,本文主要对影像组学在原发性骨质疏松症诊断中的应用进行综述。

1 当前影像学技术在骨质疏松症诊断中的概况

X线、CT、MRI、双能X线吸收仪(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)及定量CT(quantitative computed tomography,QCT)是目前诊断骨质疏松症的主要方法[3]。X线为最常用的检查方法,检查所见骨小梁稀疏是诊断OP的重要依据,但该影像学表现易受人为主观因素影响,且对早期骨质丢失不敏感;CT和MRI对细微骨折的诊断更为敏感,但其对OP的诊断十分有限;DXA是目前诊断OP的金标准[4],但有研究表明椎间盘退行性变、骨质增生、体重、血管钙化以及体位等因素都会影响到骨密度测量的准确性[5-6],从而漏诊一定比例的OP患者;QCT近年来也常用于OP的诊断,研究表明QCT所测得的骨密度是真正意义上的单位体积骨密度[7],与DXA相比其具有更高的准确性[6,8],但因其价格昂贵、辐射剂量大,难以在临床中普及。因此,寻求一种更为客观精准的诊断技术是目前临床亟需解决的问题。

2 影像组学概述

影像组学(radiomics)是荷兰学者Lambin等[9]于2012年基于图像特征可量化分析的猜想最早提出。相对于传统影像学,影像组学是将常规的图像进行处理,转化为可挖掘的高维数据,并将数据与人工智能相结合,通过机器学习算法构建相应模型,进而提供客观精准的结果。其主要工作流程包括[10]:①临床信息采集与目标图像获取;②图像感兴趣区域(region of interest,ROI)勾画与分割;③影像组学特征提取及特征参数一致性检验;④特征参数降维筛选;⑤模型构建与检验评估。现从应用角度对该工作流程进行概述。

首先通过X线、CT、MRI及超声等检查中获取高质量标准化图像。图像获取后需通过手动或自动(半自动)方法进行图像ROI准确分割。目前手动分割主要是医师利用3D slicer、ITK-SNAP等软件进行,研究表明,相比人工智能的自动分割,手动分割ROI具有更高的准确性[11]。而后运用Artificial Intelligence Kit等软件从ROI中提取影像学特征,并用LASSO回归算法、最大相关最小冗余算法对众多特征进行筛选降维以选取最佳特征。获取最佳特征后,可通过机器学习(machine learning,ML)算法包括Logistic回归模型、随机森林(random forest,RF)、支持向量机(support vector machine,SVM)、神经网络等监督学习算法构建相关模型[10]。建立模型后还需对模型进行验证、测试以评估模型性能,受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线及曲线下面积(area under the curve,AUC)是评估模型性能的常用方法。

影像组学技术不仅克服了传统影像学中的人为主观因素,同时也拓宽了影像学图像的作用,使其不仅仅局限于疾病的诊断[12]。在近年来的研究中,影像组学在一些内科疾病的发病率预测、诊断、鉴别诊断、疗效评估及预后评价等方面发挥了极大潜力[13-16]。目前该技术在骨质疏松骨量评价及诊断中也表现出巨大优势,为OP的诊断提供了新思路,具有广阔的临床应用前景。

3 影像组学在骨质疏松症诊断中的应用

3.1 影像组学在骨质疏松骨量评价中的应用

随着年龄的增加,机体基础性钙磷代谢水平逐渐失衡,骨盐代谢平衡被打破,最终逐渐加剧骨质的流失[17],因此骨量减少在中老年人中十分常见,但由于其症状隐匿,往往被大多数人忽略,使疾病的进展未得到有效控制,最终导致骨质疏松甚至骨折,进而危及生命。He等[18]基于影像组学方法,通过收集并分析109例患者的腰椎MRI图像,运用多变量Logistic回归构建区分正常骨密度、骨量减少、骨质疏松的影像组学模型,其中基于T1WI+T2WI图像构建的模型在区分正常骨密度和骨量减少中表现出优异的性能(AUC值为0.810)。在另一研究中[19]将95例行T11-L2双能光谱CT和DXA检查的患者作为研究对象,从双能光谱CT的脂水成像中选择影像学特征,将所选特征按其系数加权来计算影像组学评分(Rad-score),建立了影像组学特征与临床资料相结合的综合模型来区分骨密度减低和正常骨密度,结果表明,该综合模型对于骨质疏松骨量评价具有极优的性能。而Xue等[20]通过处理分析患者的腰椎CT图像,运用RF、SVM等算法分别构建了区别正常骨密度、骨量减少的分类模型,在该项研究中基于RF算法构建的模型具有最高的性能,区分正常骨密度和骨量减少的AUC为0.940。通过影像组学技术对患者进行骨量评价,可及早指导医师进行医疗决策,进而对骨量减少患者提前干预,预防严重危害的发生。此外,Xie等[21]通过对635例患者的第三腰椎QCT图像进行影像组学特征提取与降维处理,并应用多变量Logistic回归构建与临床资料结合的综合模型,用来区分骨质疏松症和骨量减少,研究中构建的模型AUC值在训练组和测试组中均高于0.95。以上研究表明影像组学在骨质疏松骨量评价中对骨量减少的诊断具有较高的灵敏度,同时表明该技术在中老年患者骨量评价中或有较大的临床应用价值。

3.2 影像组学在绝经后骨质疏松症诊断中的应用

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是由于女性绝经后体内雌激素水平急剧下降,骨转换加速,骨量快速流失而导致的代谢性骨骼疾病[22]。但由于医疗资源受限,大多绝经后女性并未进行有效的筛查。Jang等[23]收集1 001名绝经后女性的髋部X线图像,其中504例为骨质疏松症患者,497名健康女性,他们将这些髋部X线图像随机分为训练组、验证组和测试组,构建诊断PMOP的深度神经网络(deep neural network,DNN)模型,并评估模型的准确性、敏感性和特异性。在该研究中DNN模型AUC值为0.700,总体准确率为81.2%、灵敏度为91.1%、特异性为68.9%。结果表明基于髋部X线图像的DNN模型对PMOP的诊断表现出较好的精准度和稳定性。此外,另一项回顾性研究[24]基于绝经后女性的腰椎X线图像开发了一种卷积神经网络(convolutional neural network,CNN)模型用于诊断PMOP,并设置两个测试组验证模型的稳定性,在两个测试组中,该模型的AUC值分别为0.767和0.726,表明此研究开发的CNN模型对PMOP的诊断具有较好的性能。上述两项研究结果表明,影像组学技术在PMOP的诊断中具有较高的准确性和良好的应用前景。

绝经后女性年龄增长和体内雌激素缺乏是骨质疏松发生的重要原因[25],因此笔者猜想,若在研究中加入患者年龄、雌激素水平等临床资料建立临床影像组学模型或可提高模型的准确性和稳定性。在一项研究中,何丽等[26]收集50例中老年女性腰椎MRI图像,并将患者年龄、绝经因素等临床资料纳入影像组学模型建立T1WI+T2WI临床综合模型诊断中老年女性骨质疏松症,结果表明,该临床综合模型较单一的影像组学模型具有更高的精确度(AUC值为0.960),此项研究验证了笔者的猜想。

3.3 影像组学在中老年人骨质疏松症诊断中的应用

中老年骨质疏松症是一种因年龄增加,骨髓基质细胞衰退并分化成骨细胞减少而导致的骨骼疾病[27]。但由于其症状隐匿、诊断不足,大多数老年人多是在发生腰椎压缩性骨折或髋部、桡骨远端等部位骨折后才被诊断为OP,从而给患者生命健康带来极大的危害。Kim等[28]回顾分析4 924名中老年人的髋关节X线图像,经特征降维筛选后,使用LASSO算法构建6个影像组学模型和1个与临床资料相结合的综合模型用于诊断OP,以患者的DXA诊断结果为对照标准,在外部测试集中,综合模型表现出比其他模型更优异的性能,其AUC值高达0.95。而Yamamoto等[29]在另一研究中,运用老年患者的髋部X线图像构建了加入年龄、性别、BMI等临床资料的CNN模型评估OP,研究结果显示该CNN模型诊断OP的准确度很高,并且随着患者更多临床资料的加入,模型的稳定性和准确性进一步提高。

腰椎是测定骨密度常选用的部位,因此也有一些学者选用腰椎部位的影像学图像构建诊断OP的影像组学模型。Jiang等[30]为规避中老年OP可能导致脊柱手术后的严重并发症,回顾性分析了386个腰椎椎体CT图像,通过最大相关和最小冗余算法和LASSOA回归算法建立诊断OP的影像组学模型,在测试集中该模型的AUC值为0.92。在另一研究中,蒋乐真等[31]通过Logistic回归算法建立诊断中老年OP的影像组学模型,该模型在训练组和验证组中均表现出良好的性能(AUC分别为0.908、0.935),但由于此项研究样本量较小,且缺乏外部验证,因此该模型性能的稳定性缺乏说服力。

除髋部及腰椎部位的影像学图像外,Kawashima等[32]基于患者头颅CT图像开发诊断中老年OP的纹理分析模型,结果表明颅底和颌面部多个部位的特定纹理分析特征可以用于中老年OP的机会性筛查。在另一项研究中将牙科全景X线片作为研究对象,并结合患者临床资料建立诊断OP的CNN综合模型,结果表明该模型在OP的诊断中具有良好性能[33]。此外,有研究表明第三腰椎水平测得的腰大肌指数与骨密度密切相关,对中老年OP有极好的预测作用[34]。由此Huang等[35]基于L3水平腹部CT平扫图像构建诊断中老年OP的影像组学模型,在该研究中模型的AUC值为0.86,灵敏度为0.70,表明该影像组学模型对中老年OP的诊断具有优异的性能,同时也证明腰背部肌肉与骨密度的相关性。上述研究结果表明,基于不同部位影像学图像的影像组学模型可用于中老年OP的机会性筛查,若应用于临床可较大程度上提高OP的检出率,为临床医疗决策提供充分的诊断依据;同时,诸多不同部位的影像学图像在影像组学技术支持下均可用于OP的诊断,进一步证明了骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病。

3.4 影像组学在骨质疏松性骨折发病率预测及诊断中的应用

骨质疏松性骨折是骨质疏松症最严重的并发症,OP患者发生骨折后,骨质疏松将严重影响患者骨折部位功能恢复,且有较高的死亡率[36]。若能对骨质疏松症患者骨折发生率做出预测,从而尽早干预,将能极大降低骨折发生率和死亡率。Wang等[37]通过回访确定了72例新发骨质疏松性椎体骨折(osteoporotic vertebral fractures,OVF)患者,又选取144例随访期间未患OVF的患者作为对照,经影像学特征提取后,采用Cox回归分析确定独立的相关因素并建立列线图,其预测OVF具有良好性能(C指数为0.82)。在另一项研究中,刘进等[38]收集确诊并行椎体强化治疗的OVF患者的366个胸腰段椎体,其中包含67个再骨折椎体,构建了预测胸腰段椎体强化术后再发骨折可能性的影像组学模型和结合临床特征的综合模型,结果显示,综合模型对胸腰段椎体强化术后再骨折发生可能性预测的性能更佳。表明影像组学在骨质疏松性骨折发病率预测和再骨折可能性预测方面具有较大的研究价值,或可用于临床指导医生和患者预防骨折的发生。

髋部骨折是导致老年人残疾和死亡的主要原因[39]。X线是怀疑髋部骨折时的首选检查,但由于受人为主观等因素的影响,并不是所有的髋部骨折均可在X线片上得到诊断,因此导致临床上误诊或漏诊。为解决这一问题,Badgeley等[40]基于患者髋部X线图像和临床资料构建诊断髋部骨折的CNN模型,该模型AUC值为0.86。这项研究表明影像组学技术可以降低X线检查中髋部骨折的漏诊率。此外,影像组学在区分新鲜和陈旧性OVF方面也有应用,Yang等[41]基于脊柱CT图像提取14个放射学特征,构建区分新鲜和陈旧性OVF的影像组学模型,在训练组和测试组中该模型的AUC值分别为0.90和0.82,表明该模型对新鲜和陈旧性OVF具有良好的区分能力。以上结果表明,影像组学在骨质疏松性骨折发病率预测及诊断方面具有较大的临床应用潜力和价值,但目前影像组学在骨质疏松性骨折发病率预测和诊断的研究正处于起步阶段,研究尚少,还需更进一步的研究,相信未来将会有更好的应用前景和价值。

4 影像组学在骨质疏松症诊断中的局限性及展望

影像组学是一个影像学与机器学习有机结合的新兴领域,发展迅速,并已在疾病的发病率预测、诊断、疗效评估等方面取得一些成果。虽然影像组学在OP诊断方面也有着较大的应用潜力,但仍存在一定的局限性:①目前大多数影像组学在OP中的研究是以DXA的诊断结果作为对照诊断,但在一些特定情况下,DXA测量的精确度会产生偏差[42-44],由此可能会导致影像组学模型诊断效能的误差;②目前影像组学在肌肉骨骼领域的研究中,目标图像的选取缺乏统一、规范的标准;③疾病的诊断需依靠临床症状和辅助检查相结合,因此未结合临床资料的单一影像组学模型对疾病诊断的效能是有限的;④影像组学在OP领域中缺乏多中心、大样本的研究,因而模型的稳定性并未得到有效验证;⑤影像组学中图像的分割大多依靠手动分割,易受一些人为主观因素的干扰[45]。因此,影像组学在未来骨质疏松症的研究中应寻找更为精确的对照诊断标准,并与临床资料紧密结合,进行大样本量、多中心、高质量的研究,在骨质疏松症发病率预测、诊断与鉴别诊断、骨折预测、预后评估等方面形成一体化的诊疗模型。