1 例复发性胸腺瘤患者信迪利单抗治疗过程中出现心肌损伤的原因及处理

李泞甫，李智可，陈旭澜，皈燕

1 川北医学院临床医学系，四川 南充 637000；2 川北医学院附属医院肿瘤科

恶性肿瘤和心血管疾病是全球范围内导致死亡的两大主要原因［1］。免疫治疗、蒽环类药物及靶向药的应用明显改善患者预后，但其心血管不良反应已经成为影响肿瘤患者生存和预后的重要因素。蒽环类药物引起心肌损伤的机制主要为加重氧化应激、干扰铁代谢，而免疫治疗主要是是通过激活全身免疫反应，抑制肿瘤细胞免疫逃逸［2-3］。肿瘤免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗过程中常见的免疫不良反应有免疫性肌炎、免疫性皮炎、免疫性肺炎等，大多数免疫不良反应在停止免疫治疗或激素治疗后好转。免疫性心肌炎是肿瘤ICIs 治疗最严重的免疫不良反应之一，病死率约为50%［4］。免疫性心肌炎临床表现无特异性，临床早期鉴别困难，诊断金标准为心肌内膜活检，但因其有创且操作风险大，故在临床中未常规开展。心电图、超声心动图、心肌酶谱、临床表现均可作为辅助诊断依据。治疗原则为分级治疗，其中危重型免疫性心肌炎的治疗仍存在巨大挑战。有研究［5］报道，胸腺肿瘤因其特殊的免疫器官功能，与多种免疫性疾病相关，免疫治疗虽可取得不错的抗肿瘤疗效，但其免疫不良反应发生率高于其他癌种。信迪利单抗于2018年上市，是一种全人源细胞程序性死亡-1（Programmed Cell Death 1， PD-1）免疫抑制剂，最初批准用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤。目前已在霍奇金淋巴瘤、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、肝细胞癌等各种实体瘤中取得不错疗效［6］。2021年《中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南》指出，PD-1 免疫抑制剂在胸腺瘤中也具有良好的应用前景。虽然信迪利单抗在我国上市时间短，但随着其在临床中广泛应用，不良反应也逐渐被报道，信迪利单抗说明书中记载其免疫不良反应包括免疫性心肌炎、免疫相关性肺炎、结肠炎、肝炎及肾炎等。有研究［7］将信迪利单抗药品不良反应个案报道进行汇总分析，发现信迪利单抗药品不良反应常发生在用药后4个月内，并且男性、40岁以上患者较多，其中免疫性心肌炎是所有器官免疫毒性中死亡率最高的，目前已成为导致患者短期内死亡的重要原因。我们分析了1例复发性胸腺瘤患者信迪利单抗治疗过程中出现心肌损伤的原因，探讨有效处理方法，现报告如下。

1 资料分析

患者，男，49 岁，既往史及个人史均无特殊。2020年8月14日，患者体检发现前纵隔占位，最大层面4.7×3.1 cm。2020年8月20日行“剖胸探查 +纵隔肿瘤切除术 + 胸腔闭式引流术”治疗，手术切除后肉眼可见残留病灶（R2切除），术后病理诊断为AB 型胸腺瘤。2020年11月—2021年1月行术后累及野放疗，放疗剂量60 Gy/30 Fx。治疗结束后患者规律随访，未见肿瘤复发、转移。2022年5月3日胸部CT 检查发现，前纵隔可见异常结节信号影，左肺下叶后基底段结节影，增强扫描呈明显强化。结合患者既往病史，诊断为胸腺瘤术后放疗后局部复发伴肺转移，拟行全身化疗。化疗前心肌酶谱、心电图未见明显异常。2022年5月12日—7月30日行4 周期CAP 方案（环磷酰胺890 mg + 盐酸表柔比星130 mg + 顺铂80 mg）化疗，表柔比星前使用右丙亚胺保护心脏。化疗4周期后依据实体肿瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST）评效为疾病进展（Progressive Disease，PD）。

2022年8月31日，与患者家属沟通后，予以信迪利单抗200 mg 静脉注射（每三周一次）联合CAP化疗。信迪利单抗联合化疗1 周期后，2022年9月25日患者因“胸腺瘤术后放疗后2+年，复发伴肺转移化疗后进展免疫联合化疗后25天，左侧眼睑下垂2 天”再次入院。复查肌红蛋白1957.00 ng/mL（参考范围＜72 ng/mL），肌酸激酶同工酶117.10 ng/mL（参考范围：0～4.87 ng/mL），超敏心肌肌钙蛋白-T 0.322 ng/mL（参考范围：0～0.014 ng/mL），脑利钠肽前体53.29 pg/mL（参考范围：0～300 pg/mL）。心电图检查结果提示窦性心动过速、完全性右束支传导阻滞、ST-T 未见明显异常。完善头颅核磁、冠脉CT血管造影未见明显异常。结合本病例情况，经多学科讨论后认为，患者既往无相关心脏病史且完善冠脉造影未见明显异常，无自身免疫病史，化疗后免疫治疗前心肌损伤指标均在正常范围内，免疫联合化疗一周期后其临床表现、生物标志物及心电图均为阳性，应考虑极有可能免疫性心肌炎［8］。动态监测肌红蛋白、肌酸激酶同工酶、脑利钠肽前体、超敏心肌肌钙蛋白、心电图等，加用曲美他嗪、辅酶Q10、沙库巴曲缬沙坦50 mg（每日2 次）及甲强龙500 mg/d（持续4 d），心肌酶谱无明显下降，眼睑下垂症状无明显缓解。2022年10月1日，复查肌红蛋白＞3000 ng/mL，肌酸激酶同工酶286 ng/mL，超敏心肌肌钙蛋白-T 2.57 ng/mL，心电图检查结果提示窦性心动过速、完全性右束支传导阻滞，频发室性早搏伴短阵室性自主心律。超声心动图检查结果提示射血分数、心脏大小、结构未见明显异常。多学科会诊讨论后予以维持电解质平衡、抗心律失常药物（胺碘酮、艾司洛尔）、吗替麦考酚酯0.5 g（12 h 一次）及免疫球蛋白20 mg 静脉滴注。治疗过程中患者病情进行性加重，2022年10月2日凌晨2 时患者出现意识障碍、呼吸衰竭，血氧饱和度80%～90%，转入胸外ICU后患者呼吸心脏骤停，抢救无效后死亡。

2 讨论

胸腺是中枢淋巴器官，具有重要的免疫功能，能产生成熟的功能性T 淋巴细胞和诱导自身免疫耐受。胸腺瘤是起源于胸腺上皮细胞或淋巴细胞的罕见的纵膈肿瘤，发病率约为0.13/10 万［9］，常伴随自身免疫耐受的缺失和自身免疫性疾病的出现。根据2015年WHO 胸腺瘤亚型组织学分类，胸腺瘤可分为A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型、微结节性胸腺瘤版淋巴样间质、化生性胸腺瘤及其他罕见类型胸腺瘤，其中AB 型胸腺瘤较常见，属低危组，约14%患者合并重症肌无力（myasthenia gravis， MG）［10］。胸腺瘤以手术治疗为主，辅以放化疗或其他治疗，肿瘤大小、组织学分型及首次手术是否彻底切除决定患者预后［11］。本例患者R2 切除可能是其复发转移的主要原因。对于胸腺瘤晚期转移不可完全切除者，推荐化疗或联合放疗，CAP方案为其一线化疗方案。胸腺瘤二线治疗目前尚无统一标准。胸腺瘤因其特殊的免疫器官功能，与多种免疫性疾病相关，故其免疫治疗一直存在争议。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐帕博利珠单抗用于胸腺癌患者的二线治疗，2021年《中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南》也指出胸腺瘤患者可考虑免疫治疗，但存在自身免疫综合征者应慎重［12］。免疫治疗推荐用于胸腺肿瘤是因为胸腺肿瘤上皮细胞高表达程序性死亡受体配体1［13］，以铂类为基础的一线化疗失败后无法行局部治疗者，免疫治疗可取得一定的疗效，故免疫治疗、再次手术、放化疗均可作为胸腺瘤二线治疗方案［12］。本例患者为胸腺瘤局部复发伴肺转移，一线CAP 治疗后评效疾病SD，无手术及局部放疗指征，与患者家属沟通后同意CAP联合免疫治疗。

信迪利单抗于2018年上市，是一种PD-1 免疫抑制剂，已成功用于复发或难治的经典性霍奇金淋巴瘤、不能手术切除的晚期或复发性非小细胞肺癌等多种癌种，国内文献可查见信迪利单抗用于胸腺瘤的报道［14］。近年来，免疫治疗取得重大突破，ICIs作为单药或与化疗联合已成功应用于约50 种癌症的一线或二线治疗［15］。有学者将ICIs用于晚期胸腺肿瘤，虽取得不错疗效，但也发现胸腺肿瘤患者免疫不良反应发生率高于其他癌种［5］，且MG、肌炎和免疫性心肌炎重叠综合征是胸腺肿瘤ICIs治疗的潜在致命不良事件，胸腺瘤较胸腺癌更容易发生多器官受累的免疫不良反应［16］。XIE 等［17］纳入的6 例胸腺瘤患者（B2/B3 型），免疫治疗后都存在3～4 级免疫性心肌炎，有5 例发展为MG，4 例合并肌炎，这表明B2 型或B3 型胸腺瘤更容易发生严重免疫不良反应。

免疫性心肌炎临床表现无特异性，常表现为乏力、心悸、眼睑下垂、心律失常，伴随心电图、心肌损伤、超声心动图异常改变。免疫性心肌炎患者心电图既可出现完全性传导阻滞或恶性心律失常，也可表现为窦性心律、正常心电图。免疫性心肌炎诊断金标准为心内膜心肌活检，但因其有创且可引起严重并发症，因此在临床应用受限［18］。目前尚无一项无创检查可以准确诊断免疫性心肌炎，临床工作中需综合考虑患者既往病史、用药史、患者症状体征及其他辅助检查。本例患者完善头颅核磁、冠脉CT血管造影未见明显异常，使用蒽环类药物化疗前后心肌损伤指标均无明显异常，但信迪利单抗联合CAP方案治疗一周期后出现心肌酶谱升高、完全性右束支传导阻滞、眼睑下垂等症状，经多学科会诊讨论后排除其他神经系统疾病及心脏疾病可能后，诊断为极有可能免疫性心肌炎。与免疫单药治疗相比，免疫联合化疗导致的免疫性心肌炎发生率更高。本例患者化疗所用表柔比星属于蒽环类药物，常见不良反应为心脏毒性，其产生机制主要有三种：①通过嵌入DNA 双链的碱基，抑制DNA 复制与RNA 合成；②抑制拓扑异构酶Ⅱ，影响DNA 超螺旋转化从而阻碍DNA复制与转录；③螯铁离子促进破坏DNA和细胞膜自由基的生成［19］。烷化剂（如环磷酰胺）心脏毒性则可能与谷胱甘肽氧化还原循环代谢产物损伤心肌细胞有关，而ICIs是通过激活全身免疫反应，影响胸腺中枢耐受和外周免疫稳态从而造成心脏损害，所需时间较长，因此免疫性心肌炎发生时间常晚于化疗所致心脏毒性［20］。化疗潜在心脏损伤，可能与免疫治疗导致的心脏损伤重叠，加重心脏损伤，导致严重的不良反应发生。

免疫性心肌炎共分为4 级，治疗原则为分级治疗，根据不同分级选择治疗方案。1～2 级：甲基泼尼松龙1～4 mg/（kg·d）持续3～5 天，后逐渐减量；3级：甲基泼尼松500～1000 mg/d，持续3～5 天，后逐渐减量，心脏损伤指标恢复基线水平后继续激素治疗4周；4级：大剂量激素脉冲治疗，治疗24 h无效考虑加用免疫球蛋白/英夫利西单抗［21］。本例患者初始存在明显心血管症状但未危及生命，为3 级免疫性心肌炎，依据指南推荐，使用甲强龙500 mg 冲击治疗及其他对症支持治疗，但症状无明显好转，经多学科讨论后加用抗心律失常药物（胺碘酮、艾司洛尔）、吗替麦考酚酯及免疫球蛋白静脉滴注，但患者病情恶化于次日凌晨2 时突发呼吸心脏骤停，抢救无效死亡。这可能是由于患者全身免疫炎症短时间内难以控制，而心脏功能已严重受损难以负荷。文献［22］报道，危重型免疫性心肌炎患者血浆置换可快速清除血液中致病物质，但此类患者常常存在难以纠正的全身循环衰竭，是血浆置换相对禁忌证之一。但连续肾脏替代疗法（CRRT）通过模拟肾小球滤过及肾小管重吸收对流，可快速清除血液中自身抗体及炎性介质，并且对于心功能不全、肾功能不全、多器官功能衰竭患者有较好的安全性［23］。指南建议对于3、4 级免疫性心肌炎激素治疗无效者可考虑加用其他免疫抑制剂，由于免疫性心肌炎发生率低、样本量小，故目前国内外均未无前瞻性研究比较激素联合不同免疫抑制剂治疗免疫性心肌炎疗效的差异。也有学者指出，对于免疫性心肌炎治疗采用更加积极的治疗方案有助于快速控制疾病进展，挽救患者生命。研究［24］推荐，1～2 级：大剂量糖皮质激素与甲氨蝶呤联合使用；3 级：症状4 周内无改善可使用生物治疗或其他免疫调节治疗；4 级：建议开始类固醇治疗、血浆置换术及生物治疗。此外，近年来多篇个案［25］报道高剂量甲强龙治疗无效者，使用阿巴西普可取得一定疗效。

综上所述，复发性胸腺瘤患者应用信迪利单抗治疗过程中可能发生心肌损伤，发生原因可能与胸腺为免疫器官及免疫治疗联合化疗的不良反应有关。对于使用免疫治疗联合化疗的胸腺瘤患者应高度警惕，需动态监测心肌损伤指标，早期识别，分级治疗，危重型心肌损伤患者应选择更加积极的治疗方案。免疫联合治疗较单药免疫发生心肌炎的风险更高，免疫治疗前使用心脏毒性药物可能导致潜在心脏损伤，与免疫治疗心脏损伤重叠，加重心脏损伤。同时，建立多学科团队、筛选胸腺肿瘤免疫治疗获益人群及免疫不良反应高风险人群也具有重要价值。