基于静息态功能磁共振成像的慢性下腰痛患者不同脑区自发活动变化研究进展

钟向凯，邱志强，杨麒民，杜勇

川北医学院附属医院放射科，四川 南充 637000

慢性下腰痛（chronic low back pain，CLBP）是世界范围内致残障的主要原因之一，临床表现为持续3 个月或更长时间的背部或腰骶区域疼痛和不适，可同时伴有下肢放射痛［1-2］。近年来，静息态功能磁共振成像（Resting State Functional Magnetic Resonance Imaging，RS-fMRI）技术凭借无电离辐射、可重复、易定位等优点［3］，在疼痛医学领域得到了广泛应用，也将CLBP 的研究从局部病理机制带向了与脑部功能活动联系的探索中，为寻找潜在的中枢干预途径和治疗靶点提供可能。RS-fMRI 可以在受试者完全静息的状态下测量大脑网络的自发活动，以此观察相关脑功能区的变化情况［3］。在RS-fMRI 的数据分析方法中，功能分离法［4］依据认知功能不同的可将大脑划分为不同脑区，包括额叶、颞叶、顶叶、枕叶、扣带回/岛叶、基底节、小脑等，着重分析不同脑区各自的功能变化［5］。其中，低频振荡振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）是衡量局部神经元自发活动强弱的有效指标，具有较好的重复性和生理意义。ALFF 可基于能量角度反映脑组织在一定频段内的自发活动，ALFF值的增高与减低代表着相应区域自发神经活动的水平［6］。ReHo 主要描述独立体素与周围相邻体素时间序列的同步性，是评价静息状态下神经元活动协调性的可靠指标［7］。Re-Ho 值的变化提示相应脑区同步活动的产生和调节机制可能存在异常。目前已有许多学者利用ALFF和ReHo 分析方法对CLBP 患者的脑自发活动变化做出了大量研究，然而各研究的结果缺少统一性的结论，使得CLBP 患者疼痛的中枢神经机制仍然存在争议。现将基于RS-fMRI 的CLBP 患者不同脑区自发活动变化研究进展综述如下。

1 额叶自发活动变化

额叶是人类大脑中最大的一叶，由前额叶和位于中央沟之前的初级运动区、前运动区组成［8］。前额叶皮层对复杂的认知行为、决策、个性表达以及社会行为具有重要影响。已有研究［9］证实，前额叶皮层是疼痛脑网络的一部分，主要参与调节病理性痛觉信息的传入。部分研究［10-12］发现，CLBP 患者在静息状态下右侧额下回的ALFF 值以及经降噪换算得到的分数低频振幅（fractional ALFF，fALFF）值出现了增高，这也同时存在于胡兰等［13-14］采用ReHo 分析方法的研究中；此外右侧额中回、双侧眶额皮层的自发脑活动增高也可见报道［13，15］。而前额叶中脑功能活动减低区域多见于右侧额上回［10，12，15］。前额叶皮质是下行抑制系统的重要部分，眶额皮质功能活动的异常改变，将影响下行抑制系统的正常激活。当上下行系统的调节通路失衡时，将导致疼痛感觉的持续产生。相关研究［16］发现，积极情绪的反应多与左侧前额叶相关，而右侧前额叶多与负性情绪及情感退缩有关。上述研究中自发脑活动异常改变多位于右侧前额叶，可能与慢性疼痛相关的负性情绪及回避反应的产生增加有关。朱园园等［14］研究发现，CLBP患者右侧眶部额下回ReHo值的增加与疼痛病程存在显著的正相关，推测ReHo 值的变化可作为评估病程长短的指标。

2 颞叶自发活动变化

颞叶是初级和次级听觉皮层的所在地，对情绪、记忆等高级精神活动具有重要影响。近年来，颞叶也被认为是中枢疼痛整合的脑区之一［17］。相关研究［11，18-20］指出，与健康对照组相比，CLBP 患者颞叶的ALFF 值显著增高，且多发生于双侧颞下回与颞中回，这进一步证实了疼痛患者记忆以及情绪调节存在异常。颞中回和颞下回分别参与距离相关信息的视觉处理和空间感知，在CLBP 患者中，由于椎间盘突出导致的神经根压迫常引起腿部麻木，来自下肢的空间信息输入减少或局部区域效率减低可能是相关脑区ALFF 值增加的原因。海马旁回是边缘系统的重要组成部分，与疼痛记忆的重新激活和疼痛敏感性有关［21］。部分研究［10-12，14，22］报导了在CLBP 患者中海马旁回的ALFF/ReHo值也有所升高，该区域的功能活动增强表明在疼痛状态下，信息编码和整合的功能得到提升，但这也可能与情绪调控机制的能力减弱有关，从而影响了对疼痛感知的调节［23］。

3 顶叶自发活动变化

顶叶由第一躯体感觉区、顶上区及顶下区构成，与肢体的精巧运动、本体觉等复杂感觉有关。有研究［11，24］报道了CLBP 患者相较于健康人在初级躯体感觉皮层的ALFF 值显著升高。作为外侧疼痛系统的重要组成部分，初级躯体感觉皮层主要参与疼痛感知编码，在受到来源于外周的疼痛或感觉异常激活后，通过影响大脑皮层水平的相互作用参与认知的形成［25-26］。章勇等［20］在多频段上对椎间盘突出继发腰腿痛患者的脑活动改变分别进行ALFF与ReHo分析，发现在两种分析方法下受试者双侧楔前叶、右侧顶下小叶/中央后回的脑自发活动均有降低，与ZHOU 等［19］研究一致，且发现LBLP 患者双侧楔前叶的ALFF 值降低与疼痛强度评分呈正相关。作为与疼痛整合密切相关的脑区，楔前叶的脑自发活动减少可能介导对疼痛的适应性处理，进而影响个体的疼痛体验和情感反应［27］。在默认网络中，楔前叶并未参与疼痛的实际表征，因此其活动变化可用于预测个体的疼痛敏感性差异。

4 枕叶自发活动变化

枕叶与视觉信息的处理有关。有研究［10］发现，腰背痛状态下双侧枕中回的区域神经元活动振幅下降，推测慢性疼痛可能导致枕叶与扣带回之间信息传递功能出现异常。然而在ZHOU 等［18］的研究中却得到相反结论，认为在腰痛患者中，枕中回可能会被体感刺激所激活。另有研究［12-13］报道了右侧舌回的脑自发活动减低。在目前关于疼痛的脑功能研究中，关于舌回的功能鲜有报道。作为构成视觉空间网络的一部分，它主要参与环境信息的编码和存储［28］，并与威胁性信息的早期视觉处理有关。目前关于枕叶在疼痛中的研究较少且缺少一致性结论，其在腰背痛的病理生理机制中的作用和地位尚需进一步研究。

5 扣带回/岛叶自发活动变化

扣带回及岛叶是边缘系统的重要构成部分，而边缘系统在启动和调节行为、情感反应的复杂循环中发挥重要作用，参与情绪活动、学习与记忆功能、嗅觉形成以及内脏活动的调节［29］。相关研究报道了CLBP 患者中前扣带回的自发神经活动增强［13，18，22，24］，而在后扣带回发现脑活动减低［10-11，13］。在疼痛情绪信息的编码与调制过程中，前扣带回是不可或缺的一环。CLBP患者前扣带回ReHo值的升高，提示慢性疼痛可能激活了前扣带回对疼痛的调制及止痛作用。后扣带回在负责提取情景记忆的环节中起到关键作用，也是情绪加工通路中的重要组成［30］。后扣带回神经活动的减低可能与CLBP 患者存在记忆功能障碍有关。岛叶具有感觉、情感、认知等多维属性［31］，是内侧痛觉系统的重要组成部分。岛叶与疼痛预期有密切关系，对非伤害性刺激如嗅味觉等也有反应［32］。岛叶的脑自发活动增强在基于ALFF 或ReHo 的研究中均可见报道［12-13］。右侧岛叶ReHo值的显著升高可能与CLBP患者对疼痛相关信息的整合有关，而左侧岛叶ALFF 值的增高可能与慢性疼痛所伴随的焦虑、抑郁等不良情绪有关。

6 基底节自发活动变化

基底节是疼痛矩阵区域的一部分，并参与处理疼痛信号的各个方面，包括疼痛的动机和运动反应［33］。有研究［11，18］在腰椎间盘突出症患者静息态脑活动分析中得到了双侧基底节ALFF 值降低的结果。另有研究［19-20］也报道了双侧尾状核在CLBP 患者中脑自发活动的减低。基底神经节不仅是神经功能紊乱的主要部位，而且是严重抑郁症、焦虑症等精神疾病的主要部位［34］。CLBP 患者尾状核神经活动的异常改变，可能与长期疼痛所产生的焦虑、抑郁等负面情绪有关。然而在高燕［12］的研究中发现，CLBP患者尾状核的ALFF 值较健康组增高。同时有研究［35］表明，基底神经节参与认知与情感调节，并在疼痛时激活。上述矛盾的实验结果可能受到较少的受试者数量或非统一的扫描参数等因素的影响，大样本多中心的静息态脑功能研究仍是未来慢性下腰痛脑功能机制探究的关键。

7 小脑自发活动变化

小脑通过电、化学作用在疼痛的跨模态调制过程中发挥重要作用，同时还通过情绪、认知和运动的调节控制参与疼痛加工整合［36-37］。目前国内外部分研究［18-20］报道了在CLBP 患者的静息态脑功能活动中，右侧小脑后叶的脑自发活动增强。张珊珊等［10］也报道了腰背痛患者静息状态下双侧小脑扁桃体出现区域性fALFF 值增高，推测小脑对多种神经行为的调节反应可能受到持续疼痛刺激的影响，进一步证实了小脑在情感、认知加工及自我觉醒机制中起着重要的作用。小脑与运动、感觉、注意力等多种神经系统行为有密切关系，可通过调节注意力以及感觉、运动等相关反应，使机体对已知刺激或新环境的感受处于最佳接受和分析状态［38］。ROSENBERGER等［39］还发现，小脑功能的变化伴随着初级运动皮层等区域的改变，提示在慢性疼痛中小脑与运动皮层的功能存在相互协调的作用。

综上所述，CLBP患者在静息状态下的脑自发活动改变涉及多个脑区，其中自发活动在右侧额下回、双侧颞下回、右侧小脑后叶显著增加，而自发活动降低的脑区多位于右侧楔前叶、右侧顶下小叶及双侧中央后回。不同脑区的自发活动改变提示其在慢性疼痛刺激的响应、信息处理、功能调节中扮演着不同角色，RS-fMRI 技术凭借这一特点颠覆性地将CLBP的机制从局部病理研究带向了对中枢脑功能调节的探索。然而目前的静息态脑功能分析研究仍停留在小样本层面，不同CLBP 的诱因、受试者的年龄分布以及数据分析方法的选择可能导致了研究结果的差异，甚至在同一脑区存在截然相反的结论。未来的研究重点仍是如何建立更统一的RS-fMRI数据分析标准，并纳入更大样本量的实验对象，以提高统计效力。在实验设计方面还需要探索更多与CLBP 治疗干预相关的特征性脑功能改变及其对预后的预测作用。同时，将功能网络与结构网络紧密结合是探索疼痛传导通路的有力手段，对明确慢性疼痛的中枢干预途径意义重大。