红外肝病治疗仪联合抗病毒治疗及强肝丸对老年慢性乙型肝炎患者血清细胞因子、肝纤维化的影响*

史 娜 宋娟丽 尹玉红 王 静

1.邯郸市传染病医院肝四科 (河北 邯郸, 056002) 2.邯郸市中心医院肿瘤三科 3.邯郸市丛台区和平街道社区卫生服务中心 4.邯郸市传染病医院CT室

慢性乙型肝炎(CHB)是一种慢性病毒性传染疾病,由乙型肝炎病毒感染所致,如果病情没有得到有效控制,会逐渐进展为肝硬化,甚至肝癌[1,2]。随着我国社会人口的老龄化、老年人群机体功能的下降,使得老年人成为HBV的易感人群,导致老年CHB的发病率越来越高[3]。临床治疗CHB首要是抗病毒治疗,核苷(酸)类似物(NAs)对抑制HBV复制具有高效性,现已被广泛应用于临床,目前替诺福韦(TDF)和恩替卡韦( ETV)已被推荐为CHB的抗病毒一线药物[4,5]。红外肝病治疗仪的主要原理是将红外线的光能转为热能,照射肝区可促进局部温度升高,加快血液循环,促进肝脏微循环,促进血管内活性物质的新陈代谢,提高药物的吸收率,使治疗效果更好[6]。强肝丸是一种中药丸剂,临床上常用于治疗肝炎、肝纤维化类疾病。为了探讨红外肝病治疗仪联合抗病毒治疗及强肝丸对老年CHB患者的治疗效果,本文选取邯郸市传染病医院收治的老年CHB患者作为研究对象,现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年12月至2021年12月在邯郸市传染病医院门诊收治的107例老年CHB患者为研究对象,进行回顾性研究。其中观察组患者男29例,女24例,年龄60～73岁,平均(64.5±3.9)岁,病程1～14年,平均(7.13±1.52)年,HBV DNA水平3.75～8.21 log IU/ml,平均(5.76±1.82)log IU/ml;对照组患者男28例,女26例,年龄60～74岁,平均(64.8±4.1)岁,病程1～13年,平均(7.02±1.49)年,HBV DNA水平3.92～8.34 log IU/ml,平均(5.94±1.87)log IU/ml。两组患者基本资料比较无统计学差异(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2019版)中关于CHB的诊断标准[7];年龄在60～80岁;HBV DNA≥20 IU/mL,HBeAg阳性,均在6个月以上;入院前6周未使用免疫调节剂和抗病毒药物;本研究经过伦理委员会批准;均签署知情同意书。排除标准:肝功能失代偿期者;合并其他类型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、EB病毒等感染;合并药物性肝病、自身免疫性肝病、肝癌等其他肝病;恶性肿瘤;精神性疾病;合并严重心、脑、肾等疾病;对本研究所用药物过敏。根据治疗方法将患者分为两组,观察组53例和对照组54例。

1.3 治疗方法 在对症治疗的基础上,对照组患者给予恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20100019)口服,1片/次,1次/d,强肝丸(西安自力中药集团有限公司,国药准字Z61021198,规格9 g/粒)口服,2丸/次,2次/d;观察组患者在对照组治疗基础上,加用红外肝病治疗仪(杭州大力神医疗器械有限公司,型号DSG -Ⅳ)照射治疗,照射部位为肝区,光源与皮肤的距离为20 cm,1次/d,30 min/次。在治疗3个月后对两组患者进行疗效评价。

1.4 观察指标 ①血清学及病毒学指标:观察治疗前后HBV DNA、HBeAg水平,并计算HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率。HBV DNA定量检测试剂购自罗氏诊断产品(上海)有限公司,采用罗氏LightCycler 480II荧光定量PCR仪检测,检测下限为20 IU/ml,HBV DNA低于检测下限,判断为阴性,ALT<40 U/L为正常。HBeAg试剂盒购自罗氏诊断产品(上海)有限公司,采用罗氏MODULARE170全自动电化学发光免疫分析仪检测,HBeAg<1 COI检测值为阴性;②肝功能指标:观察治疗前后肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)],采用罗氏公司Cobas6000自动生化分析仪检测;③肝纤维化指标:透明质酸酶(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)及Ⅳ型胶原(Ⅳ-C),采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测,试剂盒购自上海研启生物科技有限公司;④血清细胞因子:转化生长因子β1(TGF-β1)、白介素-17(IL-17)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)均采用ELISA法检测,试剂盒购自上海臻科生物科技有限公司,设备为英国Biochrom Anthos 2010酶标仪;⑤不良反应发生情况:观察两组患者胃肠道反应、头痛等不良反应。

1.5 疗效评价 参照慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)制定疗效评价标准[7]。显效:患者临床症状消失,肝脾恢复正常或回缩,无痛感,肝功能恢复正常,病毒学指标(HBeAg、HBV DNA、HBsAg)均转阴,以上效果稳定维持6个月以上;有效:临床症状消失,或好转明显,肝脾肿大未加剧,痛感不明显,肝功能恢复至正常,或比之前降低50%以上,病毒学指标有1项转阴,以上效果稳定维持3个月以上;无效:未达到以上标准。总有效率=显效率+有效率。

1.6 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件分析数据,计量资料肝功能指标、肝纤维化指标、血清细胞因子采用t检验;计数资料临床疗效、血清学及病毒学指标及不良反应发生率采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组53例,其中显效42例,有效7例,无效4例,总有效率92.5%。对照组54例,其中显效30例,有效11例,无效13例,总有效率75.9%。观察组总有效率比对照组高(92.5%vs75.9%)(χ2=5.467,P<0.05)。

2.2 两组患者血清学及病毒学指标比较 见表1。

表1 两组患者血清学及病毒学指标的比较

2.3 两组患者治疗前后肝功能指标比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标比较

2.4 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较

2.5 两组患者治疗前后血清炎性因子比较 见表4。

表4 两组患者治疗前后血清炎性因子的比较

2.6 两组患者不良反应发生率 观察组患者53例中,3例发生胃肠道反应,3例头痛,2例照射部位皮肤发红及瘙痒,1例肌酸激酶升高,不良反应发生率17.0%。对照组54例中,3例发生胃肠道反应,2例头痛,不良反应发生率9.3%。两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=1.403,P>0.05)。

3 讨论

红外肝病治疗仪采用的是脉动生物信息技术,红外波能促进肝脏血流增加,改善肝脏微循环,促使肝细胞获得充足的血氧与营养,可促进细胞的能量渗透与吸收,促进肝细胞的修复,同时还可诱导肝脏免疫成分的增加,激活人体的免疫系统,增强免疫能力[8]。肝病治疗仪具有辐射穿透深、操作简便等优点,在临床常用于辅助治疗慢性肝炎、肝硬化等,其能有效改善患者的临床症状、肝脏血流动力学、肝功能及相关血清学指标[9]。史娜等[10]研究表明,红外肝病治疗仪与抗病毒药物恩替卡韦及中药汤剂乙肝抗纤汤联用可取得更好治疗效果,不仅能改善临床症状、促进肝功能恢复、降低肝脏纤维化指标,还能有效调节炎症因子水平,促进患者康复。

恩替卡韦是抗乙型肝炎病毒治疗的一线药物之一,其属于鸟嘌呤核苷类似物,对HBV聚合酶具有高亲和力,可通过抑制HBV聚合酶作用,快速有效地阻止HBV复制过程,由此而产生高效的抗HBV活性[11]。作为抗HBV的一线药物,恩替卡韦的优点是抗病毒作用疗效较好,耐药率低,其缺点是孕妇不能使用,会出现低磷血症、骨质疏松,乳酸酸中毒及肾功能损害等并发症[12]。刘娜等[13]研究表明,替诺福韦与恩替卡韦治疗老年CHB患者具有相同的抗病毒效果,无统计学差异,但应用替诺福韦过程中还需要定期评估肾功能,随着年龄的增长,肾小球滤过率成下降趋势,因此对老年CHB患者在选择抗病毒药物时应考虑对肾功能的影响。因此,恩替卡韦可能比替诺福韦更适合老年CHB患者。

强肝丸是一种中药丸剂,主要由当归、丹参、白芍、郁金、黄芪等十几味中草药制成,具有补脾养血、益气解郁的功效,临床上用于治疗气血不足的肝郁脾虚、肾虚型慢性肝炎[14]。赵西太等[15]研究表明,强肝丸通过抑制血清中金属蛋白酶组织抑制因子的表达,促进基质金属蛋白酶对细胞外基质(ECM)的降解作用,同时增强肝内巨噬细胞活动,从而产生阻断或逆转肝纤维化进程的作用。

本研究结果表明,相比于对照组,观察组总有效率更高,说明红外肝病治疗仪联合抗病毒治疗及强肝丸能显著提高对老年CHB患者的治疗效果红外肝病治疗仪通过改善肝脏微循环,增强肝脏的抗病能力和修复能力,结合恩替卡韦的高效抗病毒效果及强肝丸的抗肝纤维化和保护肝功能作用,能产生很好的协同作用,显著增强了治疗效果。本研究还表明,治疗后观察组患者ALT复常率、HBV DNA转阴率及HBeAg转阴率明显更高。说明联合治疗能产生更强的抗病毒活性,有效抑制病毒的复制,免疫学控制更好,因此产生更高的ALT复常率、HBV DNA转阴率、HBeAg阴转率。

HBV在肝细胞中不断地复制、转录,会诱发肝细胞炎症反应,导致肝细胞坏死,同时还会引起肝ECM过度增生及异常沉积,引起肝脏纤维化。抑制HBV复制可有效减轻肝脏炎症反应和肝纤维化进展[16]。本研究结果显示,观察组患者治疗后血清ALT、AST、TBil水平更低,相比血清LN、HA、PC Ⅲ、Ⅳ-C水平更低。提示本研究联合治疗方案能对肝功能和肝纤维化改善效果明显,能够有效抑制肝纤维化进程,有利于患者的恢复。

机体的炎症反应程度与慢性肝炎及肝纤维化的发生发展均有密切关系。TGF-β1是机体发生肝纤维化最关键的细胞因子[17]。当炎症反应增强时,TGF-β1处于激活状态,可活化肝星状细胞(HSC),促进ECM分泌增加,引起肝纤维化[18]。IL-6是急性期炎症细胞因子,主要诱导其他细胞因子分泌,从而介导乙型肝炎免疫病理损伤和肝纤维化[19]。TNF-α能直接对肝脏产生炎症损伤,还可增强星状细胞促纤维化效应,提高ECM合成量,最终引起ECM的合成和沉积,从而导致肝纤维化和肝硬化[20]。本研究结果表明,观察组治疗后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平均明显更低,说明联合治疗方案能显著降低CHB患者体内的高炎症状态,抑制TGF-β1激活,降低炎性细胞因子IL-6、TNF-α水平,减轻肝脏的炎性损伤,有利于肝脏的损伤修复,从而延缓或逆转肝纤维化进程。另外两组患者不良反应发生率无统计学差异,提示联合治疗没有明显增加不良反应的发生,在对症治疗后均可缓解,患者具有较好的耐受性。

本研究样本量不大,入选病例时可能存在偏移,且观察时间较短,后续还应再进一步进行大样本的研究,且随着治疗时间的延长及患者年龄的增长,继续使用恩替卡韦是否会出现明显的肾损害还需后续长期的随访和观察。

综上,在抗病毒治疗及强肝丸基础上加用红外肝病治疗仪对老年CHB患者能取得更好的临床效果,能有效促进相关血清学及病毒学指标转阴,改善肝功能及肝纤维化指标,并降低相关炎性因子。