地塞米松玻璃体内植入剂治疗糖尿病性黄斑水肿的临床观察

李刚 李岩

[摘要] 目的 觀察地塞米松玻璃体内植入剂（傲迪适）对糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）的治疗效果及安全性。方法 采用回顾性系列病例研究。选取2022年1月至2023年1月于天津河西普瑞眼科医院因DME接受傲迪适植入手术的患者14例（15只眼），分别于治疗后1周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月复查，观察对比治疗前后最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、黄斑中心凹厚度（central retinal thickness，CMT）、眼压（intraocular pressure，IOP）及药物状态等。结果 治疗后各时间点BCVA与术前相比均有所提高，差异有统计学意义（F=6.93，P<0.05），治疗后1周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月CMT分别为（425.80±96.86）μm、（313.33±76.88）μm、（266.07±75.27）μm、（279.93±55.68）μm、（327.13±105.67）μm、（298.73±61.89）μm、（321.00±      98.41）μm，与治疗前（575.00±136.82）μm相比均显著下降，差异有统计学意义（F=18.91，P<0.05）。治疗后伴随CMT下降，黄斑部视网膜内囊肿、层间高反射点及视网膜下积液也逐步吸收，外界膜和椭圆体带也部分恢复。眼压在治疗后5个月内有轻度上升，与治疗前相比，差异有统计学意义（P<0.05），在治疗后6个月回归至治疗前水平，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 傲迪适治疗DME能够减轻黄斑水肿程度、恢复黄斑区视网膜形态及层间结构、提高视力。

[关键词] 地塞米松；黄斑水肿；糖尿病视网膜病变

[中图分类号] R774    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.016

Observation on the efficacy of dexamethasone intravitreal implant for the treatment of diabetic macular edema

LI Gang， LI Yan

Department of Fundus disease， Tianjin Bright Eye Hospital， Tianjin 300200， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of dexamethasone intravitreal implant （Ozurdex） in the treatment of diabetic macular edema （DME）. Methods This was a retrospective clinical study， we selected 14 cases （15 eyes） with Ozurdex because of DME in Tianjin bright eye hospital from January 2022 to January 2023. The patients were followed up at 1 week， 1 month， 2 months， 3 months， 4 months， 5 months and 6 months after operation to observe the best corrected visual acuity （BCVA）， central retinal thickness （CMT）， intraocular pressure （IOP） and the state of Ozurdex. Results The BCVA at&nbsp;each time point after treatment was higher than that before treatment （F=6.93， P<0.05）， the CMT at 1 week [（425.80±96.86）μm]， 1 month [（313.33±76.88）μm]， 2 months [（266.07±75.27）μm]， 3 months [（279.93±55.68）μm]， 4 months [（327.13±105.67）μm]， 5 months [（298.73±61.89）μm] and 6 months [（321.00±98.41）μm] after operation were significantly lower than that before treatment [（575.00±136.82）μm] （F=18.91， P<0.05）. With the decrease of CMT after treatment， the intraretinal cysts， hyperreflective dots and subretinal fluid were gradually absorbed， the external limiting membrane and ellipsoid zone were also partially recovered. The intraocular pressure was significantly higher within 5 months after treatment than that before treatment （P<0.05）， but did not change significantly at 6 months compared with before treatment （P>0.05）. Conclusion Ozurdex can effectively reduce macular edema， restore retinal morphology and interlaminar structure， improve BCVA in the treatment of DME.

[Key words] Dexamethasone; Macular edema; Diabetic retinopathy

糖尿病視网膜病变是糖尿病的微血管病变之一，也是目前我国工作人群首位致盲原因[1]。其中，糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是糖尿病视网膜病变的严重并发症，对中心视力影响最大。研究认为炎症是DME的重要因素，持续的高血糖引起视网膜缺血、缺氧和慢性炎症，大量炎性因子释放导致血-视网膜屏障破坏，损伤神经细胞，进而引起视网膜血管渗漏增加，导致黄斑水肿[2]。目前，针对DME的一线治疗主要是玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物，但仍有部分患者对抗VEGF治疗反应不佳，而且频繁地注射治疗也会加重患者经济负担及感染风险。地塞米松玻璃体内植入剂（傲迪适）是一种糖皮质激素，具有强大抗感染作用，通过缓慢释放地塞米松抑制炎症，相对于抗VEGF药物，具有长效、稳定的抗感染作用，并且能够减少频繁注射带来的不良反应[3]。当前傲迪适在我国的医保适应证已将DME纳入其中，未来将会被更多的患者选择，对于其治疗效果及安全性有待进一步验证，本研究对傲迪适治疗DME进行了临床观察，现报告如下。

1  资料与方法

1.1  研究对象

本研究为回顾性分析。选取2022年1月至2023年1月于天津河西普瑞眼科医院因DME接受地傲迪适植入手术的患者14例（15只眼），其中男性7例（8只眼），女性7例（7只眼），人工晶状体6只眼，自然晶状体9只眼，平均年龄（55.20±    8.56）岁。所有患者治疗后随访6个月。观察治疗前后最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、黄斑中心凹厚度（central retinal thickness，CMT）及眼压（intraocular pressure，IOP）等。傲迪适由爱尔兰Allergan公司生产，主要活性成分为地塞米松，采用预充装设计，单次剂量0.7mg，通过睫状体平坦部注射植入玻璃体腔，用于治疗视网膜静脉阻塞及糖尿病性视网膜病变引起的黄斑水肿。

（1）病例纳入标准：①依据《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2022年）》[1]，眼底检查有视网膜微动脉瘤、出血、视网膜内微血管异常（intraretinal microvascular abnormalitis，IRMA）及静脉“串珠样”表现等糖尿病病史患者，经眼底荧光血管造影检查明确黄斑中心区荧光渗漏及光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）检查CMT>230μm；②治疗前糖化血红蛋白≤7.0%，空腹血糖≤8.0mmol/L，血压≤150/90mmHg（1mmHg= 0.133kPa）；③连续3个月3次以上抗VEGF治疗后仍黄斑水肿，且最后一次抗VEGF治疗距傲迪适植入间隔4周以上；④治疗前完成全视网膜激光光凝；⑤治疗前能够完成各项检查。（2）排除标准：①合并其他可能引起黄斑水肿（如视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、黄斑前膜、玻璃体视网膜牵拉性疾病等）及不适合傲迪适植入（如青光眼、高眼压症、视网膜脱离等）的眼部疾病；②既往玻璃体切除手术史、无晶体眼或者后囊膜不完整；③既往黄斑部激光光凝治疗；④屈光间质不清影响眼底观察；⑤严重的全身疾病不能耐受手术。本研究已通过天津河西普瑞眼科医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2  手术方法

手术前术眼使用左氧氟沙星滴眼液点眼每日4次，连续3d。术眼常规消毒铺巾，盐酸丙美卡因表面麻醉后聚维酮碘浸泡结膜囊，于7点钟方向角膜缘后3.5～4.0mm进针，玻璃体腔注射傲迪适后棉签按压片刻，光感存在，眼压Tn，结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，包扎术眼。所有手术操作由同一位医生完成。术后左氧氟沙星滴眼液点眼每日4次，妥布霉素地塞米松眼膏点术眼每晚1次，连续1个月。

1.3  观察指标

分别于治疗后1周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月复查，所有病例检查BCVA、裂隙灯、眼压、超广角眼底照相、OCT。BCVA由同一位操作者采用标准对数视力表进行检查，最终换算为logMAR视力进行对比分析。裂隙灯由同一位医生使用拓普康SL-2G裂隙灯显微镜，检查患者注射部位球结膜、角膜、前房、虹膜、晶状体。

眼压由同一位操作者使用拓普康CT-800非接触眼压计，测量患者双眼眼压，统计3次眼压平均值。超广角眼底照相由同一位操作者使用欧宝Daytna超广角眼底照相对机术眼进行检查，确定傲迪适位置及药物状态。黄斑中心凹厚度由同一位操作者使用蔡司Cirrus OCT检查术眼黄斑中心凹厚度。

1.4  统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行处理分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用单因素方差分析，如差异有统计学意义，采用LSD-t检验进一步两两比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

与治疗前相比，治疗后各时间点CMT均明显降低，差异有统计学意义（F=18.91，P<0.05），见表1。治疗后1周、1个月、2个月CMT呈逐渐下降趋势，治疗后2个月CMT降低最明显。本研究通过OCT也观察到，治疗前水肿的视网膜内层紊乱，层间有不同程度囊肿及高反射点，外界膜、椭圆体带部分缺失、中断，部分病例存在视网膜下积液，在植入地塞米松玻璃体植入剂后，伴随CMT降低，黄斑部视网膜形态及层间结构逐渐恢复，视网膜下囊肿、高反射点及积液也逐步吸收，外界膜和椭圆体带也部分恢复。随访期间11例（11只眼）出现黄斑水肿复发，其中1例（1只眼）于治疗后2个月黄斑水肿复发，给与抗VEGF治疗；3例（3只眼）于治疗后3个月、4例（4只眼）与治疗后4个月、3例（3只眼）于治疗后6个月黄斑水肿复发，再次注射傲迪适治疗。治疗后各时间点BCVA与治疗前相比均有所提高，差异有统计学意义（F=6.93，P<0.05），見表1，图1。

通过超广角眼底照相本研究发现，治疗后1周傲迪适白色药棒位于7点钟玻璃体腔，治疗后1个月7点钟位白色药棒出现弯曲变形且变细，治疗后2个月7点钟位白色药棒进一步变细、从中部溶断，见图2，治疗后3个月7点钟位白色药棒仅能看到少量残留，治疗后4个月后玻璃体腔已不能观察到白色药棒。

眼压在治疗后5个月内有所升高，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后6个月回归至治疗前水平，差异无统计学意义（P>0.05），详见表1。整个随访期间，仅有3例眼压高于25mmHg（1mmHg=0.133kPa），使用一种降眼压药物后控制，按医嘱停药后无复发；4例（4只眼）出现结膜下出血，1例（2只眼）自然晶状体眼治疗后6个月晶状体皮质浑浊较术前轻度加重。

3  讨论

DME是导致我国工作人群视力丧失的主要原因之一[4]，研究认为炎性因子过度表达释放、血-视网膜屏障破坏、视网膜缺血缺氧等因素引起毛细血管渗漏、细胞外液聚集继而出现黄斑水肿[5]；其中炎性因素是DME的重要原因，细胞间黏附分子1、VEGF、白介素-1β、白介素-6、白介素-8等因子表达破坏血- 视网膜屏障导致渗漏加重。因而及时抗感染、抗VEGF治疗对于控制DME至关重要。玻璃体腔药物注射是当前治疗DME的一线方案，常用的药物包括抗VEGF药物和激素等。抗VEGF药物通过竞争性抑制VEGF与其受体结合而抑制新生血管生长及渗漏[6]，临床上大量研究已经证实其效果，但抗VEGF药物治疗效果短，常需频繁注射，增加患者经济负担及手术并发症风险，并且部分病患者对抗VEGF药物应答低下而治疗效果欠佳[7]。傲迪适是一种长效缓释糖皮质激素，2014年被FDA批准用于治疗DME，近期治疗DME也被纳入我国医保，通过将0.7 mg地塞米松嵌入聚乳酸-聚乙醇酸而形成一个长度为6mm的聚合物药棒，能够抑制炎性因子释放、增强视网膜血管内皮细胞间的紧密连接、抑制VEGF表达，具有确切的抗感染、抗VEGF、抑制血管渗漏作用[8]，单次注射后药物释放可长达6个月，期间药棒自然生物降解[9]。

本研究发现治疗后各时间点CMT及BCVA较治疗前差异有统计学意义，9例（10只眼）在治疗后2个月CMT下降最明显；Rosenblatt 等[10]认为傲迪适释放峰值在注射后1～3个月，而后药物浓度逐渐下降，部分患者可能水肿复发需要再次注射；本研究通过超广角眼底照相观察到治疗后3个月时傲迪适已基本溶解，3例（3只眼）于治疗后3个月、4例（4只眼）于治疗后4个月、3例（3只眼）于治疗后6个月出现黄斑水肿复发，可能与药物浓度下降有关，本研究再次给与傲迪适治疗；1例（1只眼）在治疗2个月后出现水肿复发，考虑可能是由于激素敏感性不佳导致，本研究给与了抗VEGF治疗。近年来，对于DME的评估、治疗及预后，除了通过OCT观测CMT外，越来越多的研究者认为视网膜内囊肿，椭圆体带状态、高反射点数量、视网膜下液以及玻璃体视网膜关系对于评估治疗及预后具有重要价值[11]。本研究观察到治疗后伴随CMT降低，黄斑部视网膜下囊肿、层间高反射点及视网膜下积液也逐步吸收，外界膜和椭圆体带也部分恢复，视网膜形态及层间结构逐渐恢复正常，同时BCVA也有所提高。

傲迪适也存在一定手术并发症，常见的包括结膜下出血、高眼压及并发白内障，罕见的并发症包括傲迪适进入前房、损伤晶状体、视网膜等[12-13]。其中眼压升高最为常见，Hostovsky等[14]认为眼压与地塞米松在玻璃体腔的浓度呈正相关。本研究在随访早期发现眼压有升高趋势，治疗后2个月眼压达到峰值，而后又有所下降，与治疗前相比差异有统计学意义；治疗后6个月眼压降至治疗前水平，与治疗前相比，差异无统计学意义。王晓波等[15]认为傲迪适引起的眼压升高通常药物可以控制，一般不需要手术治疗；在本研究中仅有3例植入傲迪适后眼压高于25mmHg，使用一种降眼压药物后控制正常。白内障也是傲迪适的并发症之一，在对8例（9只眼）自然晶状体随访至6个月时，其中1例（2只眼）出现晶状体皮质浑浊较治疗前加重，这也提示慎重选择药物的同时也应充分与患者沟通利弊。

综上所述，傲迪适治疗DME能够显著降低CMT，恢复黄斑区视网膜形态及层间结构，提高BCVA，同时其长效释放也能减少注射频次，对于DME患者安全有效；但本研究也存在样本量少、随访时间短等局限性，日后伴随更多的患者选择傲迪适，本研究将纳入更多的病例进行研究，为DME的治疗和预后提供借鉴。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–08–16）

（修回日期：2023–11–24）