加压疗法防治化疗致周围神经病变的研究进展

彭 媛，何 川，林玉云，杨敬稀，陈玉琴*

1.川北医学院附属医院，四川 637000；2.重庆市人民医院

化疗致周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是肿瘤病人化疗期间常见的剂量限制性药物不良反应，是包括铂类、长春碱类和紫杉类等化疗药物对周围神经功能造成损伤，产生的一系列神经功能紊乱症状和体征[1]。一项对超过4 000 例病人的荟萃分析发现，在化疗后第1 个月CIPN 的患病率约为68.1%，第3 个月约为60.0%，6 个月后仍然高达30.0%[2]。CIPN 不仅会引起病人手脚麻木、疼痛等不适，降低病人的生活质量，还可导致治疗周期延长，化疗药物剂量减少甚至进展到终止化疗的程度，严重影响治疗效果[3]。目前，临床上对于CIPN 最主要的干预措施是调整剂量和用药时间[4]，此措施会影响治疗效果、延长治疗周期。药物干预中，度洛西汀治疗CIPN相关神经性疼痛效果较好，但它不能解决麻木等其他问题，且在治疗过程中常导致病人出现口干、腹泻、便秘和头晕等不适[5]。其余药物（如神经营养类药物）在治疗紫杉类药物引起的感觉异常周围神经病中有一定治疗效果，但作用仍存争议[6]。相比药物干预，非药物干预方法更经济、安全，且不良反应少，受到国内外研究者的青睐。主要干预措施包括针刺疗法、按摩疗法、运动干预、冷冻疗法和加压疗法等，这些措施在现有CIPN 的防治研究中都表现出一定效果，但每种干预措施都存在一定的不足。针刺疗法对于CIPN 的改善作用相对明确，但专业性较强，需专业人员操作实施，不利于推广[7]；按摩防治CIPN 研究处于起步阶段，研究较少，其有效性仍需进一步验证[8]；运动训练需要专业人员根据病人身体情况制订个性化运动方案，并进行监督和指导，且最佳运动强度、频率、持续时间等仍需进一步探索[9]；冷冻疗法因病人的低耐受性和许多医院没有足够的冷冻设备等原因，在临床护理中的可用性受到限制[10]。其中加压疗法因其具有操作简单、病人易于接受等临床优势，近年来受到众多研究者的关注[6,11]。欧洲肿瘤内科学会(European Society of Medical Oncology，ESMO)相关指南指出加压疗法可以用于临床CIPN 的预防[11]，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）相关指南指出加压疗法可以预防CIPN 症状，由于研究有限，尚未推荐该方法应用于临床[6]。近年来，加压疗法应用于CIPN 的研究增多，关于加压疗法防治CIPN 的效果以及如何科学实施加压疗法等仍存在争议，现对加压疗法应用于CIPN 的临床研究现状进行综述，以期为CIPN 的临床实践和研究提供参考。

1 加压疗法的类型

1.1 持续性加压

一项多中心临床试验研究分析了持续佩戴手术手套（持续性压力）预防CIPN 的效果[12]，该试验对接受白蛋白结合型紫杉醇治疗的42 例乳腺癌病人实施手术手套加压法。在病人一侧手上佩戴2 只比适合尺寸小1 号的手术手套，佩戴时间为药物输注前30 min 至输注结束后30 min，对侧手形成自身对照。结果显示，受外科手套保护的试验侧手较对照侧手神经毒性发生率明显降低（感觉神经病变21.4%与76.1%；运动神经病变26.2%与57.1%）。该研究同时显示与佩戴手术手套前相比，试验侧指尖的温度降低了1.6～2.2 ℃，而对照侧指尖温度并未下降。另一项研究对比了43 例使用白蛋白结合型紫杉醇化疗的乳腺癌病人冷冻疗法和加压疗法预防CIPN 的疗效，随机选取病人1 只手戴冰冻手套，另1 只手戴双层小于自身尺寸1 个尺寸的手术手套。冰冻手套佩戴时间为白蛋白结合型紫杉醇输注前15 min 到结束后15 min，手术手套佩戴时间为白蛋白结合型紫杉醇输注前30 min 到结束后30 min[13]。采用了美国国立癌症研究所常见不良事件术语标准评价量表第4 版、病人神经毒性问卷和癌症治疗-紫杉烷功能评估量表评估CIPN 的症状，结果显示，使用冷冻手套和手术手套CIPN 的发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。而已有研究显示冷冻疗法可有效降低CIPN 的发病率及严重程度[14-16]。同时，该研究使用热成像技术测量了干预前后每个手指尖的温度，佩戴冷冻手套组指尖的温度平均下降8.3～9.8 °C，佩戴手术手套组平均下降3.0～3.8 °C。

Ohno 等[17]研究将14 例使用白蛋白结合型紫杉醇化疗的乳腺癌病人分为 3S 组（n=7）和对照组（n=7）。3S 组每次输注白蛋白结合型紫杉醇开始时病人穿戴压力袖子和长筒袜持续加压治疗24 h，同时给予预防药物，包括goshajinkigan(日本传统草药，具有缓解外周感觉障碍和改善外周血流量的作用）、甲钴胺、拉呋替丁。3S组提高了白蛋白结合型紫杉醇的给药剂量(3S组的每周平均剂量为77.1 mg/m2，对照组为64.7 mg/m2),CIPN 的症状较对照组更轻。该加压法同时结合了相关预防药物，并不能证明独立加压治疗的效果。但有荟萃分析结果显示，单独使用goshajinkigan 或甲钴胺并不能预防或缓解CIPN[18-19]。因此，压力袖子和长筒袜对CIPN 的预防效果还需更多的研究证明。

持续压力加压应用于CIPN 的预防现有研究主要加压设备包括手术手套、压力袖套、压力袜套等，病人耐受性及依从性较好。目前，持续性压力加压预防CIPN 的研究主要针对的病人是使用紫衫类化疗的病人。结果评估方式多以主观测量工具为主，虽然加入了指尖温度等指标，但仍然缺乏相对客观、特异性的指标，影响干预效果的判断准确性。

1.2 间歇性压力加压

脚部的CIPN 会改变病人的平衡控制，从而增加跌倒的风险[20]。间歇充气加压（intermittent pneumatic compression，IPC）是利用机械充气的外力压迫下肢静脉，肢体反复加压后再卸压，依次按摩足部、小腿、膝盖、大腿，力度均匀，达到按摩下肢的作用，可改善肢体组织和末梢神经供血供氧，同时还可促进静脉回流，加速排泄废弃代谢产物[21]。Winberg 等[22]使用定制的间歇充气加压装置对7 例CIPN 病人双腿小腿施加100 mmHg压力持续5 min。该压缩装置由2 个袖口组成，每个袖口包含5 个充气气囊，这些气囊包裹在小腿上，并用可调节的尼龙带固定在适当的位置。每条腿上都固定了一个袖口，从脚踝到膝盖以蠕动方式依次快速充气和放气。7 例病人中有5 例在IPC 干预后立即感到CIPN症状改善，如能更好保持平衡、神经病变的感觉症状减少、与地面接触感得到改善。此外，研究结果还表示IPC 可显著改善CIPN 病人静态和动态平衡控制，降低跌倒风险。病人自我报告足部感觉有改善，这可能提高病人的生活质量。

间歇性压力加压主要应用于CIPN 发生后，缓解病人CIPN 的症状，相关研究较少，研究涉及的样本量较小，需要进一步进行样本量较大的试验来确定该干预措施的效果。

1.3 冷冻加压

Bandla 等[23]对13 例接受紫衫类药物治疗的病人进行冷冻加压疗法，使用特有的设备给予干预组病人低温加压治疗，该设备使病人四肢同时接受16 °C 冷冻和5～15 mmHg 的循环压力。干预时间为化疗前1 h至化疗结束后30 min，总持续时间不能超过4 h。研究显示，冷冻加压治疗的安全性和耐受性比冷冻疗法更好，且能更大程度地降低皮肤温度。在化疗之前、化疗结束时和化疗结束后3 个月3 个时间点，对比冷冻组、控制组（没有肢体低体温）的神经传导变化，结果显示冷冻加压治疗组更好地保持运动神经传导振幅。试验结果表示在预防CIPN 的效果上冷冻加压疗法显示出更大的优势。

加压治疗与冷冻疗法联合通常用于治疗急性损伤，可以改善病人对低温的耐受性，提高冷冻的程度和深度。冷冻加压可能是由于加压减少了冷冻设备与身体组织之间的空间量，提高了冷疗法对组织的作用，比单独的冷冻疗法有更好的冷却效果[24]。冷冻加压比冷冻疗法（冷却而不压缩）更快达到更低的温度，增加冷却速率[25]。

2 加压疗法防治CIPN 的原理

2.1 阻断神经营养

周围神经有两套血管系统:外来系统，即局部营养血管和神经外膜血管；内在系统，即神经内膜内纵行走向的毛细血管网[26]。血管系统通过血液的流动向周围神经系统输送氧气和营养物质的同时，也将药物运输至周围神经系统。Hirata 等[27]对6 名成年女子的前臂、腕部及手指分别进行加压（压迫强度10～40 mmHg、压迫带幅宽度为3～15 cm），结果显示手指的血流量都有下降。Nakahashi 等[28]发现对受试者的下肢加压会降低脚趾的皮肤血流量。Tsuyuki 等[12-13]的研究表示，佩戴手术手套可有效降低手指指尖的温度，说明佩戴手术手套可能降低指尖的血流量。Ohno 等[17]的研究指出对四肢加压可以增加小动脉流向动静脉吻合处的血流量，使毛细血管流量保持在最低限度。上述研究表明加压疗法预防CIPN 的原理可能是化疗药物输注期间通过穿戴设备对四肢进行持续加压，减少末梢循环血流量，防止过多的药物在外周组织神经滞留，使药物在表皮神经暴露减少，从而减轻化疗药物对末梢神经的损伤。目前，加压疗法预防CIPN 的研究人群主要是使用紫衫类化疗药物的病人，而对于使用其他化疗药物人群的研究较少见，这可能与紫衫类化疗药引起的CIPN 的机制是直接损伤神经轴索有关[4]。

2.2 加速静脉回流

在非药物输注时段，通过穿戴IPC 装置，给予病人下肢间歇性压力，促进静脉回流，改善肢体组织和末梢神经供血供氧，加速废弃代谢产物排出，达到治疗CIPN 的作用。有研究表明物理按摩可通过提高组织皮肤的温度、增加血流量帮助病人减轻CIPN 的症状并提高生活质量[29]，针灸疗法改善CIPN 症状的作用机制也被认为与血流量的改变有关[30]。同样，IPC 也可以改善肢体组织和末梢神经的血供情况。IPC 在加压时可使肢体静脉血管尽量排空，减压时静脉血液自动回流，肢体反复加压后再卸压，改善肢体血液循环[21]。Winberg 等[22]的研究结果进一步证明，IPC 具有改善和治疗CIPN 的潜力。期待未来更多的研究证实IPC 治疗和改善CIPN 症状的效果。

3 加压疗法的影响因素

3.1 加压时长

对于加压时长的选择原因，相关研究均未给出具体的解释。如 Tsuyuki 等[12]是参考冷冻手套的研究确定的加压时长，而Kanbayashi 等[13]则是参考了Tsuyuki等[12]的研究。但通过相关文献发现白蛋白结合型紫杉醇的血药浓度的峰值时间平均为30 min[31]。Tsuyuki等[12]对干预侧手加压至化疗后30 min，降低了干预侧手在血药浓度峰值时期的血流量，避免了手部周围神经暴露于高浓度药物。因此，在预防白蛋白结合型紫杉醇引起的CIPN 加压治疗中，该加压时长具有一定的可行性。Ohno 等[17,32]的研究中并未对干预时长的原因做出解释，两者都是让病人从化疗开始穿戴压力袜和压力袖套24 h，穿戴时间较长且并未对病人的舒适度进行分析。加压时长应综合多方面的因素考虑，如药物的血药浓度峰值、半衰期以及病人的舒适度和依从性等。

3.2 压力大小

加压疗法在CIPN 应用所需要压力尚未达成共识。Tsuyuki 等[12-13]应用比标准尺码小1 号的手套进行双层加压，但并未测量手部所受到压力的大小，Ohno 等[17]的研究中并未对压力的大小进行说明，Yamanouchi 等[32]的研究采用了15～20 mmHg 的压力，而Bandla 等[23]的冷冻加压法中采用了5～15 mmHg 的循环压力。刘海楠[33]在不同压力的中筒袜对下肢皮下血管血流量影响研究中发现，较大的压力可以在更短的时间降低足背皮下血管血流速度，但当加压时间持续到35～45 min时，I 级压力袜对血流的抑制效果可以与Ⅲ级压力持平。压力大小还需进一步研究探索，同时，为达到最佳加压效果，也应将开始加压的时间点纳入考虑范围。

3.3 加压部位及面积

Nakahashi 等[28]发现使用同样的压力对受试者的小腿部位和大腿部位分别进行加压，小腿部位对脚趾的皮肤血流量影响比大腿部位大。同时，加压面积越大，对皮肤血流量的影响也越大。未来的研究和临床应用也应选择合适的加压部位以及面积。

4 小结

加压疗法在预防和减轻CIPN 症状方面显示出一定的潜力和优势。目前用于防治CIPN 的加压类型主要有持续性压力加压、间歇性压力加压、冷冻加压3种。现有研究表明持续性压力加压在化疗药物输注期间作用于四肢减少末梢循环血流量，可以预防CIPN的发生或减轻CIPN 的症状。而间歇性压力加压在CIPN 发生后、非化疗药物输注期间作用于病人下肢，促进静脉回流，可以加速药物的代谢，缓解CIPN 的症状，达到治疗CIPN 的作用。另外，加压还可以提高冷冻疗法预防CIPN 的效果。加压疗法常用的工具主要有手术手套、压力袖套、压力袜套等，这些工具操作简单、价格低廉，病人接受度较高，可大大提升病人对该干预措施的依从性。但是目前对于加压疗法的研究仍相对较少，且最佳压力强度、持续时间、加压部位、加压面积等仍需进一步探索，还需要更多的试验来证明加压疗法预防及改善CIPN 症状的效果，以便为CIPN 的管理制定最佳策略，并为未来的临床指导提供强有力的证据。