静脉溶栓对脑梗死合并脑白质病变发生认知障碍的风险及疗效分析

孙红婕,李若男

腔隙性脑梗死多发生在大脑深部基底节、脑干等部位,虽症状较轻,无明显神经局灶体征,却是影响认知和引发血管性痴呆的主要因素。而脑白质病变(WML)是增加脑梗死患者卒中、认知功能障碍,甚至死亡的危险因素[1]。临床研究显示[2],腔隙性脑梗死患者出现WML后,除伴有感觉、运动障碍外,还会出现不同程度的认知功能障碍,且认知功能受损程度与WML程度联系密切,脑梗死伴WML还会加重神经功能缺损,增加病死率,而早期溶栓是改善此类患者预后的有效方式。本研究探讨脑梗死合并WML患者静脉溶栓后认知障碍的发生风险,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020年3月至2023年3月于中卫市人民医院接受静脉溶栓治疗的220例脑梗死合并WML患者临床资料,依据静脉溶栓治疗后认知功能情况分为障碍组(n=53)和无障碍组(n=167)。

1.1.1 纳入标准 ①患者均符合《中国脑血管疾病分类》[3]中相关诊断标准;②患者WML均经影像学检查确诊;③患者年龄>18岁;④患者均接受静脉溶栓治疗;⑤患者临床资料完整。

1.1.2 排除标准 ①合并脑外伤患者;②有精神疾病患者;③有免疫系统疾病患者;④合并严重感染患者;⑤近期服用过改善认知功能药物患者;⑥近3个月内有卒中、颅内手术史患者;⑦有颅内动脉瘤或动脉瘤畸形病史患者。

1.2 方法

1.2.1 分组方式 采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)及简易精神状态检查量表(MMSE)对研究对象进行客观评估,将MoCA评估正常者纳入无障碍组,异常者进一步采用MMSE评估,MMSE结果仍异常者纳入障碍组,正常者纳入无障碍组。MoCA量表包括8个认知领域,共30分,若受教育年限<12年总分加1分,总分<26分提示认知功能障碍。MMSE量表包括6个领域,共30分,总分<27分为认知功能障碍。

1.2.2 脑白质病变评估 采用1.5T核磁共振仪(美国飞利浦)进行头颅MRI检查,行T1WI、T2WI和液体衰减反转恢复序列扫描,由2名经验丰富神经科和影像学科医师共同阅片,根据MRI结果对脑白质病变进行判断。参照Fazekas等分级标准进行评估,脑室旁白质病变：无病变为0分;薄层病变至延伸白质深部分别记为1～3分。无深部白质病变为0分;点状病变至大面积融合分别记为1～3分。两项分数相加,总分1～2分为轻度病变,3～4分为中度病变,5～6分为重度病变。

1.2.3 临床基础资料 收集研究对象年龄、性别、身体质量指数(BMI)、美国研究院卒中量表(NIHSS)评分、受教育年限、舒张压等资料。

1.2.4 有效性评价 根据国际上NINDS评价标准,溶栓治疗24 h及7 d时NIHSS评分下降≥4分为有效。

1.2.5 血清指标 采集静脉血5 mL,离心,取上清液,采用全自动生化分析仪检测甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC);采用ELISA法检测水通道蛋白-4(AQP4);提取血清RNA总量,量化其完整性和浓度,采用荧光定量PCR测定血清miR-29b表达量。

2 结果

2.1 脑梗死合并WML患者溶栓治疗后认知功能障碍分析 障碍组患者年龄≥60岁、NIHSS评分≥9分,中、重度WML占比及血清AQP4水平高于无障碍组,miR-29b表达量低于无障碍组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 脑梗死合并WML患者溶栓治疗后认知功能障碍分析

2.2 血清miR-29b、AQP4预测脑梗死合并WML患者溶栓治疗后患者认知功能障碍的价值 ROC曲线分析显示,血清miR-29b、AQP4均能预测脑梗死合并WML溶栓治疗后认知功能障碍的发生,曲线下面积分别为0.842、0.840,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。血清miR-29b、AQP4预测脑梗死合并WML溶栓治疗后认知功能障碍的ROC曲线。

表2 血清miR-29b、AQP4预测脑梗死合并WML患者溶栓治疗后患者认知功能障碍的ROC分析

2.3 脑梗死合并WML患者溶栓治疗后认知功能障碍的多因素logistic回归分析 将表1中结果差异有统计学意义的项目纳入多因素分析,量化赋值情况见表3,证实年龄≥60岁、中度或重度WML、NIHSS评分≥9分、miR-29b表达量<0.895、AQP4水平≥33.695 μg/L为脑梗死合并WML患者溶栓治疗后认知功能障碍的危险因素,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表3 量化赋值表

表4 脑梗死合并WML患者溶栓治疗后患者认知功能障碍的多因素logistic回归分析

3 讨论

脑血管病中约80%为缺血性卒中,腔隙性脑梗死是缺血性卒中常见类型,约占20%～25%。WML是由小血管病变引起的,其包括腔隙性脑梗死,多存在于老年群体。一项研究显示[4],患有脑梗死的老年人群中1/3伴有中、重度WML,WML主要与滋养大脑中央动脉血供很少或完全没有侧支循环有关,因而深部脑白质对缺血易感,且腔隙性脑梗死患者出现不同程度认知功能损害可能与WML相关。超早期溶栓可改善其结局,但脑梗死合并WML患者静脉溶栓治疗后增加了颅内出血风险,影响患者神经功能结局。故对该类患者静脉溶栓治疗后认知功能障碍的风险因素进行研究,对改善其结局有重要意义。

本研究中溶栓治疗后,2组患者年龄≥60岁、NIHSS评分≥9分、中度或重度WML占比、血清AQP4水平、miR-29b表达量存在显著差异,提示以上因素可能是脑梗死伴WML患者静脉溶栓治疗后认知功能障碍的影响因素。经多因素分析证实,年龄≥60岁、中度或重度WML、NIHSS评分≥9分、miR-29b表达量<0.895、AQP4水平≥33.695 μg/L为脑梗死合并WML静脉溶栓治疗后认知功能障碍的危险因素。一项研究结果显示[5],100名65～84岁老年人中约有1/3出现中度或重度脑白质改变,且年龄>60岁健康者中有将近50%的人存在WML。表达量经临床研究证实WML是卒中不良预后的危险因素,也是影响脑梗死预后的因素。因此,年龄可能与其治疗后认知障碍有关。NIHSS基线评分高,患者血管缺氧、缺氧越严重,神经网络系统功能部分的缺失,导致其认知功能障碍的发生。WML程度越重,脑缺血耐受性越低,出血风险增加,且有研究发现[6],急性梗死恢复时会发生脑白质纤维重组,而WML程度严重者神经网络缺失、脱髓鞘改变及部分神经细胞增生,导致神经系统部分功能缺失,产生认知功能障碍。AQP4作为中枢神经系统中一种重要水通道蛋白,是公认独立于年龄、性别等风险因素的急性脑梗死进展性生物指标。AQP4可调节电解质、水平衡,动物实验表明[7],与正常健康小鼠比较,AQP4过量表达小鼠细胞毒性水肿程度明显加重、加快;且阻断大鼠大脑中动脉1 h后,大鼠脑组织出现严重血肿,AQP4水平升高,敲除AQP4 mRNA基因后,可避免神经元水中毒和细胞毒性水肿。有一项研究结果显示[8],AQP4参与了急性脑梗死病理损害过程,其可作为判断病情严重程度的指标,且AQP4水平与认知功能呈负相关。可见,基线血清AQP4水平越高,患者病情越重,神经功能缺损越严重,认知功能障碍发生风险越高。miR-29b是近年发现的与脑组织神经细胞增殖、分化有关的mRNA,可影响AQP4 mRNA的上游靶基因,抑制AQP4 mRNA和破坏其稳定性,对AQP4 mRNA表达有调节作用。动物实验表明[9],局灶性脑缺血大鼠miR-29b表达量明显下降,miR-29b表达量异常下调与脑组织缺血损伤有关。吴海威[10]等研究发现,轻度WML急性脑梗死患者血清miR-29b水平高于重度WML患者,同时AQP4水平降低,说明AQP4、miR-29b反映了WML过程。可见,血清基线miR-29b表达量异常下降可能与脑组织代偿性修复有关,其降幅越高,脑组织损伤越重,神经缺损程度越高,患者预后越差。另外,本研究单因素分析中2组患者静脉溶栓治疗有效率比较无显著差异,说明静脉溶栓治疗对于不同程度脑梗死合并WML患者均有显著获益,但本研究存在一定局限性,对于脑梗死合并WML患者静脉溶栓治疗的有效性和安全性尚需大量随机对照试验研究进一步明确。

年龄≥60岁、中度或重度WML、NIHSS评分≥9分、miR-29b表达量<0.895、AQP4水平≥33.695 μg/L为脑梗死合并WML患者静脉溶栓治疗后认知功能障碍的危险因素。因此,在临床中对脑梗死合并WML患者静脉溶栓治疗时,应关注上述指标,积极采取有效措施,改善患者认知功能。