磁共振弹性成像检测肝脏硬度对索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者的疗效预测价值

蔡 磊,闵剑青

肝细胞癌是发生在肝脏处的恶性肿瘤,属于原发性肝癌的一种,发病率和病死率均较高,在众多治疗方法中,能达到根治效果的主要为肝切除术,但由于患者早期临床症状不明显,确诊时多已至中晚期,故手术根治意义不大,预后较差[1-2]。近年来,分子靶向药物在肝细胞癌治疗中得到了广泛应用,索拉非尼是一种多激酶抑制剂,可抑制肿瘤细胞增生以及肿瘤血管生成,可用于治疗无法进行手术的晚期肝细胞癌患者,能够有效延长患者的生存时间,但索拉菲尼的临床反应具有不可预测性,因此需要寻找可靠的生物标志物来预测索拉菲尼治疗晚期肝细胞癌的疗效[3-4]。采用影像学检测指标来评价存活肿瘤的变化是当前公认的肝细胞癌靶向治疗的疗效评价标准,磁共振弹性成像是一种基于磁共振成像的非侵入性影像检查手段,可用于定量评估肝脏硬度,在肝纤维化诊断中具有显著价值[5-6]。但目前尚无关于磁共振弹性成像检测肝脏硬度预测索拉菲尼治疗肝细胞癌疗效的研究,也没有研究能够证实磁共振弹性成像检测的肝脏硬度是否会影响肝细胞癌患者接受索拉菲尼治疗后的生存情况,因此,本研究旨在探讨磁共振弹性成像检测肝脏硬度预测索拉非尼治疗晚期肝细胞癌疗效的价值,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年3月至2020年3月在银川市中医院进行诊治的120例晚期肝细胞癌患者的临床资料,其中男性78例,女性42例;年龄30～80岁,平均年龄(66.12±5.32)岁;肿瘤直径2～5 cm,平均直径(3.24±0.95)cm。有92例患者死亡(因合并感染、出血、重要脏器损害、营养耗竭引起恶病质、代谢异常等所致),根据预后结局将120例患者分为生存组(n=28)和死亡组(n=92)。患者都已知晓,因研究性质为回顾性研究,无须患者签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准 与《原发性肝癌诊疗指南》(2022年版)[7]中的有关标准一致者;无法进行手术或介入治疗者;预计生存时间>3个月者。

1.1.2 排除标准 存在其他原发性恶性肿瘤病史者;患有精神疾病者;对索拉非尼过敏者。

1.2 研究方法 磁共振弹性成像检查：患者入院接受治疗前,采用美国GE公司1.5 T超导型磁共振扫描仪,8通道躯干相控阵线圈,患者平卧,仪器置于肝脏中央,妥善固定,扫描2D梯度回波序列,重复时间100 ms,回波时间27 ms,视野30 cm×45 cm,振动频率60 Hz,层厚10 mm,层间隔5 mm,翻转角度30 °,触发4次,屏气扫描60 s,获取图像,选取大小为1.5 cm2的感兴趣区域,测量该区域的肝脏硬度,重复测量3次,取平均值。

1.3 索拉非尼治疗 口服甲苯磺酸索拉非尼片(Bayer AG,国药准字HJ20160201,规格0.2 g/片),0.4 g/次,2次/d。

2 结果

2.1 2组患者相关因素分析 120例患者中有92例死亡,占比为76.67%。死亡组总胆红素、肝脏硬度均高于生存组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 2组患者一般资料分析

2.2 索拉非尼疗效的多因素logistic回归分析 对表1中有统计学差异的变量进行多因素logistic回归分析发现,肝脏硬度为预测索拉非尼治疗晚期肝细胞癌疗效的因素(OR=3.575,P<0.05),见表2。

表2 索拉非尼疗效的多因素logistic回归分析

2.3 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者死亡的ROC曲线分析 肝脏硬度在预测索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者死亡中具有较高价值(P<0.05),肝脏硬度>3.232 KPa是预测索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者死亡的重要节点,见表3。

表3 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者死亡的ROC曲线分析

3 讨论

肝癌是世界范围内最常见的恶性程度较高的肿瘤之一,其中肝细胞癌占比最高,其可由多种病因引起,乙型肝炎病毒感染是最主要原因,患者容易经门静脉出现肝内扩散,且复发转移风险较大[8]。早期肝细胞癌并无特异性症状表现,后期逐渐表现出疼痛、乏力、消瘦、低热、食欲不振等不良反应,还可诱发肝性脑病、肝癌破裂出血等,给患者的日常生活带来巨大影响[9]。

随着现代外科技术的进步,肝癌的治疗取得了重大进展,目前,临床治疗中晚期肝细胞癌的首选方法为肝动脉化疗栓塞(TACE),其将化疗药物和栓塞剂混合后,经导管注入到肿瘤的供血靶动脉,造成靶动脉血管闭塞,以达到治疗目的,但TACE术只能在一段时间内起到抑制肿瘤生长的作用,随着时间流逝,肿瘤会形成新的血管,患者病情易复发,临床疗效欠佳;此外,栓塞剂的注入在一定程度上会损害肝功能,同时致使患者出现不同程度的发热、食欲不振等不良反应,影响预后[10-11]。近年来,随着分子生物学技术的不断发展,肿瘤靶向治疗取得了巨大进展,靶向药物能够特异性地抑制肿瘤细胞的增殖,促使肿瘤细胞凋亡,从而抑制肿瘤的生长转移,相较于传统化疗,靶向治疗还可避免严重的副作用[12]。

索拉非尼是第一个被批准用于肝癌治疗的抗血管生成药物,在我国被批准用于治疗不可切除的晚期肝癌,其具有双重抗肿瘤效应,一方面,其可对多激酶产生抑制作用,通过抑制Ras/Raf/Mek/Erk信号传导通路,影响肿瘤细胞的增殖,另一方面,其通过抑制酪氨酸激酶受体,从而破坏肿瘤的微血管,最终抑制肿瘤生长[13]。癌症治疗的一个主要挑战是准确预测抗癌药物的治疗反应,有研究显示,索拉非尼能够抑制内皮通透性区域,因此,肿瘤灌注、血管生长及CT扫描等影像学检查可用于预测索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的疗效[14]。与传统的血清标志物相比,超声弹性成像可提供组织硬度信息,同时具有无创、简便、快速诊断疾病的优点,基于图像的生物标志物更便于在临床中应用。

时克等[15]研究发现,我国发生肝癌合并肝硬化的概率高达80%,肝硬化程度和肝癌患者的预后密切相关,常用的肝功能评估指标只能间接反映肝硬化程度,例如Child-Pugh分级、肝静脉压力梯度、剩余肝脏体积等,但由于肝脏的生理功能较为复杂,上述指标无法完全准确地反映肝硬化程度。而磁共振弹性成像可评估大部分的肝脏功能,且图像具有可传阅性,其检测的肝脏硬度可以准确预测肝脏储备,进而帮助临床制定治疗方案,以改善晚期肝细胞癌患者的临床预后[16]。

本研究结果显示,磁共振弹性成像检测的肝脏硬度是预测索拉非尼治疗晚期肝细胞癌疗效的重要因素,且ROC曲线分析显示,肝脏硬度在预测索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者死亡中具有较高价值。分析其原因可能在于,肝纤维化或肝硬化对于肝功能可能有一定的损伤,例如出现肝功能下降、肝脏细胞减少,严重的还可能导致肝衰竭,影响肝细胞癌患者预后,而肝脏硬度是一种简单、快速、安全、无创的评估肝纤维化和肝硬化的指标,且检测结果具有可重复性,肝纤维化或肝硬化程度越严重,肝脏越僵硬,其与肝病患者出现肝功能失代偿以及肝癌的发生和死亡有关,但在预测晚期肝细胞癌患者的长期预后中的作用仍不明确[17-19]。Serenari等[20]研究发现,肝脏硬度不但能定量评估肝纤维化和肝硬化程度,还能在一定程度上反映肝脏功能贮备情况,进而预测肝衰竭的发展,相较于血小板计数、血清白蛋白等常规指标,其对肝脏硬度的预测性更为敏感。

但本研究也存在一定的局限性,例如回顾性研究将大量接受索拉非尼治疗前未进行磁共振弹性成像检查的患者排除在外,因而可能存在选择偏差;另外,尽管本研究取得了显著成果,但选取的样本量较少,可能导致结果的偏倚。因此,后续有必要进行更多的深入研究。

综上所述,磁共振弹性成像检测肝脏硬度可用于预测索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的疗效,其在预测患者死亡中具有较高价值,临床可根据该指标调整晚期肝细胞癌患者的治疗方案。