老年乳腺癌超声影像特征与分子分型的相关性研究

赵玉哲 吴天琦 赵怡然 宁殿宾

迄今为止,乳腺癌已超越肺癌成为全球最常见的癌症,在14种最常见的癌症中,因乳腺癌死亡的人数增加最多[1]。随着我国人口老龄化程度不断加剧,罹患乳腺癌的老年病人人数也逐年上升[2],《中国肿瘤登记年报》发布的数据显示,2008,年我国65岁以上乳腺癌病人占16.6%,预计到2030年此比例将提高到27%[3]。研究证实,针对中国女性,超声检查对乳腺癌的性价比和检出率均优于乳腺X线,且可单独作为乳腺癌的筛查手段[4]。虽然老年乳腺癌的发病率在逐年上升,但有关老年乳腺癌,尤其是年龄≥70岁乳腺癌病人的分子分型和超声影像表现的研究报道还比较少见。本研究依据2012版国际老年肿瘤学会与欧洲乳腺癌专家学会对老年乳腺癌的定义,并结合中国实际情况,将老年乳腺癌的年龄界定为≥70岁[5],进一步探讨老年乳腺癌分子分型与病理特点、组织学分级和超声影像表现的相关性,旨在提高老年乳腺癌的诊治效率。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年10月到2021年12月在河北省人民医院行乳腺超声检查并经手术病理证实的老年乳腺癌病人117例。纳入标准:(1)术前于河北省人民医院行乳腺彩色多普勒超声检查;(2)已行乳腺癌手术治疗;(3)有完整的术后病理结果;(4)年龄≥70岁。排除标准:(1)术后病理结果为原位癌;(2)行新辅助化疗等术前治疗者;(3)既往有恶性肿瘤病史者。

1.2 病理学检查 所有病例均经手术获得病理结果,记录其病理组织学类型及分级,如病理结果为乳腺浸润性导管癌伴其他类型浸润性癌,则均按浸润性导管癌进行分类。采用免疫组织化学技术检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)及Ki-67的表达水平。ER和PR阳性表达的阈值为≥1%[6],以PR 20%阳性表达作为Luminal A型和Luminal B型的临界值[7]。HER-2表达状态判定方法[8-9]:3+判定为阳性;0和1+判定为阴性;2+判定为不确定型,进一步行荧光原位杂交技术(FISH)检测,HER-2/CEP17比值≥2.0且平均HER-2拷贝数/细胞≥4.0视为阳性。Ki-67以细胞核着色阳性<15%为低表达,>30%为高表达,当Ki-67在15%～30%时,再次病理会诊,并结合其他指标进行分型。

采用2021中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南中分子分型的判定,对乳腺癌进行分子分型判断。Luminal A型:ER(+)、PR(≥20%+)、HER-2(-)、Ki-67低表达。Luminal B型:ER(+)、PR(<20%+)、HER-2(-)、Ki-67高表达。HER-2阳性:(1)激素受体(HR)阴性:ER(-)、PR(-)、HER-2(+)、Ki-67(任何);(2)HR阳性:ER(+)、PR(任何)、HER-2(+)、Ki-67(任何)。三阴型:ER(-)、PR(-)、HER-2(-)、Ki-67(任何)。

1.3 彩色多普勒超声检查 采用Toshiba Aplio500(W5B1552591)彩色多普勒超声诊断仪,配备14L5线阵高频探头,探测频率为5～14 MHz。受检者取仰卧位,双臂上举,自然放松,充分暴露双乳,行双侧全乳房超声检查,包括腋窝及内乳、锁骨上窝区域。由2名超声科副主任医师对病人的超声征象进行判读,最后由1名对乳腺疾病诊断经验丰富的超声科主任医师对判定结果进行验证。

1.4 超声影像观察指标

1.4.1 超声征象:按照2013年美国放射学会(ACR)修订的第5版乳腺影像报告与数据系统(BI-RADS)标准进行超声征象判读[10]。(1)病灶大小:量取病变最大横径及纵径。(2)形态:①规则:圆形、椭圆形或卵圆形,可包括2～3个大分叶;②不规则:既非圆形,亦非椭圆形。(3)方位(纵横比):①平行(<1):横径大于前后径呈水平位;②非平行(≥1):前后径大于横径呈垂直位,包括圆形。(4)边缘:①光整:指边缘明确或锐利,病灶和周围组织间无浸润。②不光整:指肿块有下列一项或多项特征:肿块和周围组织间没有明确界限,边界难以确定;部分或全部边缘呈锐角;边缘凹凸不平,呈圆齿状;肿块边缘有突出锐利针状物。(5)内部回声:通过与乳房脂肪回声比较,将内部回声分为无回声、高回声、低回声、等回声和混合回声5种,混合回声是指肿块含有无回声(囊性)和有回声(实性)成分。(6)内部钙化:肿块或导管内有无强回声光点。(7)后方特征:①无改变:肿块后方回声无衰减或增强;②增强:肿块后方回声增强;③衰减:肿块后方回声衰减。(8)淋巴结:①正常:淋巴结呈肾型,边界清,有正常的高回声淋巴门及周围低回声皮质结构;②异常:淋巴结呈类圆形或圆形,增大或正常,边界清,皮质增厚、回声不均匀减低,淋巴门偏心或消失。

1.4.2 血流情况:按照Adler分级法进行血流信号分级[11]。(1)0级:肿块内未发现血流信号;(2)Ⅰ级:少量血流,可见1～2个点状或短棒状血流;(3)Ⅱ级:中量血流,可见3～4个点状血管或1条较长的血管,其长度可接近或超过肿块半径;(4)Ⅲ级:为多量血流,可见≥5个点状血管或2条较长的血管。0～Ⅰ级血流为乏血供,Ⅱ～Ⅲ级血流为富血供。

1.5 统计学分析 使用SPSS 26.0软件包进行统计处理,计数资料用频数和百分比表示,组间比较采用χ2检验,等级资料组间比较采用K-W检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组病人的病理结果与分子分型 117例病人年龄70～89岁,平均(75.95±4.93)岁;女115例,男2例;Luminal型(Luminal A型+Luminal B型)84例(71.8%),HER-2阳性(HR阳性+HR阴性)12例(10.3%),三阴型21例(17.9%)。入组病人的主要组织学类型为乳腺浸润性导管癌,共85例(72.6%),且不同分子分型病人的病理类型均以浸润性导管癌人数最多。见表1。

表1 不同分子分型病人的病理结果(n)

2.2 不同分子分型浸润性导管癌病人的组织学分级比较 由于HER-2阳性(HR阴性)病人例数较少,故HER-2阳性病人不再做分型分析。不同分子分型浸润性导管癌病人的组织学分级比较,差异有统计学意义(χ2=19.700,P<0.001),其中,Luminal A、B型肿瘤组织学分级以Ⅱ级为主(64.4%、53.8%),HER-2阳性及三阴型肿瘤组织学分级以Ⅲ级为主(55.6%、52.9%)。见表2。

表2 不同分子分型浸润性导管癌病人的组织学分级比较(n,%)

2.3 不同分子分型老年乳腺癌病人的超声征象及血流情况比较 不同分子分型病人的最大径线、纵横比、内部回声、血流情况差异均无统计学意义(P>0.05)。不同分子分型病人的肿瘤后方特征组间差异有统计意义(P=0.002),其中Luminal A型和Luminal B型老年乳腺癌病人较其他类型病人的后方特征回声衰减占比较大,且二者比例相近(分别为44.3%和42.9%)。不同分子分型病人的肿瘤形态、边缘、内部钙化、腋窝异常淋巴结情况组间差异有统计学意义(均P<0.05),其中HER-2阳性老年乳腺癌病人的超声征象多表现为形态不规则(91.7%)、边缘不光整(91.7%)、易形成内部钙化(75.0%)以及易出现腋窝异常淋巴结(83.3%)。见表3。

表3 不同分子分型间老年乳腺癌的超声征象及血流情况(n,%)

3 讨论

Perou等[12]在2000年首先提出乳腺癌分子分型的概念,标志着乳腺癌进入了以分子分型为主要治疗依据的分类治疗时代。在我国乳腺癌病人中,以Luminal型为最多[13],并且老年乳腺癌具有分化程度较高、肿瘤生物学行为好的特征[14]。本研究也发现,老年乳腺癌以Luminal型居多,占总样本的71.8%;组织学分级以Ⅱ级为主,分化程度中等。本研究在收集数据资料的过程中还发现,老年乳腺癌病人的病理类型绝大多数为浸润性导管癌,这是因为老年病人对乳腺癌缺乏足够的认识及疾病的普查意识,一经确诊常常已错过最佳手术时机而影响疗效及预后,因此对老年群体开展乳腺肿瘤的健康教育是乳腺癌防治的重要环节[15]。

超声检查是一种方便、经济且无创、无辐射的检查方式[16],是筛查乳腺肿瘤最常用的检查方法之一,也是老年人非常容易接受的检查手段,虽然辅助检查不能取代穿刺活检对于肿瘤病理诊断的准确性,但目前有关乳腺癌超声征象与分子分型相关性的研究越来越多,诸多研究结果也表明乳腺恶性肿瘤在超声检查中的某些征象的确与分子分型有一定的相关性,因此,超声检查有望帮助临床医师初步评估乳腺癌的分子分型、预测疾病预后。Guo等[17]的研究表明,超声检查中回声模式预测乳腺癌分子分型的效果最好;Jiang等[18]的研究表明,深度卷积神经网络(DCNN)模型能有效预测乳腺癌分子亚型,这为临床中利用超声检查预测分子分型提供了理论依据。Irshad等[19]研究发现,超声表现为后方回声衰减的肿瘤中,>90%是ER阳性,作者认为后方回声衰减是ER阳性肿瘤的一个非常强的预测因子。本研究也得出了相似结论:超声表现为后方回声衰减的乳腺癌肿瘤中,有92.5%(37/40)为Luminal型乳腺癌。研究发现,HER-2表达水平与血管内皮生长因子受体(VEGF)呈正相关,HER-2过表达会加快肿瘤生长速度,增强其侵袭性,而肿瘤生长过快会导致肿瘤内部细胞因血供减少、缺乏营养而发生变性溶解,引起钙盐沉积形成微钙化[20],正因如此,HER-2阳性乳腺癌在超声检查中多表现为形态不规则、边缘不光整、易形成内部钙化,本研究得出的这一结果与大多研究结果相一致[21-23]。Vane等[24]研究发现,HER-2阳性乳腺癌较Luminal型和三阴型更易出现腋窝淋巴结转移,本研究结果亦是如此,这也验证了HER-2过表达型乳腺癌侵袭性强,预后较差。综上所述,在乳腺癌的超声检查中,后方回声衰减考虑为Luminal型可能性大;形态不规则、边缘不光整、出现内部钙化以及腋窝异常淋巴结,其分子分型很可能为HER-2阳性。

本次研究排除了未经手术治疗的病人,研究的总样本量不够大,部分分子分型病例数较少,各组的样本量分布不均;另外,本研究只单纯观察了超声检查的结果,并未探究乳腺钼靶、MRI等影像学检查征象与乳腺癌分子分型的相关性,这也造成研究有一定的局限性。对于未来的进一步研究,还需增加样本量,并结合多种影像检查结果,从而使研究更加全面、严谨。