抑郁症性睡眠障碍的机制及治疗

傅希雅 郭琪

摘 要 抑郁症是一种高发病率、高致残率、高死亡率、严重影响人类生存质量的精神疾病。睡眠障碍不仅仅只是抑郁症的伴随症状，还是抑郁症的先兆表现，更是抑郁症治疗后的残余症状，可以用来预测抑郁症发生和判断其预后。本文从炎症反应、昼夜节律和神经递质通道等方面对抑郁症与睡眠障碍的发生机制，以及对抑郁性睡眠障碍的药物、心理、运动等常用治疗方法进行综述，旨在为其预防和治疗提供参考依据。

关键词 抑郁症 睡眠障碍 机制 治疗

中图分类号：R749.79 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2024）01-0055-05

引用本文 傅希雅， 郭琪. 抑郁症性睡眠障碍的机制及治疗[J]. 上海医药， 2024， 45（1）： 55-59.

基金项目：国家自然科学基金资助项目（81372118）；上海市青年科技英才扬帆计划项目（20YF141820）

Mechanism and treatment of depressive sleep disorder

FU Xiya1，2， GUO Qi1

（1. Department of Rehabilitation Medicine， Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201318， China；

2. Department of Sport Rehabilitation， Shanghai University of Sport， Shanghai 200438， China）

ABSTRACT Depression is a mental illness with high morbidity， high disability rate， high mortality rate and has serious impact on the quality of human life. Sleep disorders are not only a symptom of depression， but also a precursor manifestation of depression and a residual symptom after depression treatment， which can be used to predict the occurrence and prognosis of depression. This article reviews the mechanism of depression and sleep disorders and the treatment of depressive sleep disorders from the aspects of inflammatory response， circadian rhythm and neurotransmitter pathways so as to provide reference for its prevention and treatment.

KEY WORDS depression； sleep disorder； mechanism； treatment

世界卫生组织最新发布的关于抑郁症和其他常见精神疾病报告表示，2005—2015年，全球抑郁症患者的人口比例增加了18.4%，占全球人口的4.4%，即约有3.22亿的人口患有抑郁症[1]。到2030年，该病将成为全球最大的疾病负担之一[2]。约90%的患者存在睡眠障碍（如失眠、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停等），人们普遍认为在抑郁症得到治疗后，睡眠问题就可以得到解决，但睡眠问题是抑郁症患者最常见的残余症状[3]。伴有睡眠障碍的抑郁症患者可能症状更严重、治疗更困难。有研究证明，睡眠障碍先于抑郁症发生，可以作为抑郁症的独立预测因素[3]。这表明，如果在抑郁症发生之前正确治疗睡眠障碍可能会阻止抑郁症的发生。因此，本文对抑郁症与睡眠障碍之间的可能机制以及抑郁性睡眠障碍的治疗方法进行阐述，旨在为预防和治疗疾病提供帮助。

1 抑郁症与睡眠障碍的潜在机制

1.1 炎症反应

研究发现，睡眠不只是一种健康问题，还是增加炎症疾病的独立危险因素，睡眠不足时，机体中C-反应蛋白（C-reaction protein， CRP）、肿瘤坏死因子、白介素-6（interleukin-6， IL-6）等炎症因子表达增加；同时，炎症与抑郁症的发生有关，甚至抑郁症与炎症的双向促进关系对患者的健康构成更大威胁[4]。睡眠不足可以通过作用于转录调控途径核因子κB来增加IL-6和CRP的表达，从而影响细胞炎症的结局[3]。此外，睡眠不足还可以通过誘导下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统来影响机体的炎症反应[5]；炎症因子也通过影响5-羟色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）和多巴胺（dopamine， DA）的合成及活性来增加抑郁症发生的可能[6]。因此，睡眠障碍可能是通过炎症反应与抑郁症发生关联。

1.2 昼夜节律

在睡眠过程中，人体依赖昼夜节律来调节睡眠结构、睡眠-觉醒周期以及褪黑素等关键激素的分泌[7]。昼夜节律、睡眠-觉醒周期和激素（如褪黑素、皮质醇）的分泌会随着年龄的增长而发生改变，但是这些改变不只发生在健康人群的衰老过程中，患有情感障碍的人变化更加明显[8]。昼夜节律的内源性途径由时钟基因转录和翻译的正负反馈环路共同调节。时钟基因的单核苷酸多样性突变被认为与抑郁症相关[9]。同时，睡眠障碍昼夜节律紊乱会引起应激反应，介导下丘脑-垂体-肾上腺轴，使皮质醇释放增加[10]；昼夜节律紊乱同样会影响单胺类神经递质（5-HT、DA）的转导，从而影响抑郁症的发生[11]。因此，昼夜节律受损可能与睡眠障碍和抑郁症的发生有关。研究证明，长期暴露在夜间灯光下的人被扰乱睡眠-觉醒周期的动态平衡和昼夜节律，抑郁症状或者自杀行为的风险显著增加[12-14]。跨越时区长途旅行的时差反应和社会时差（生物内部和社会外部时间不一致的现象，如轮班工作）同样会扰乱昼夜节律，使日常生活受到影响，加重现有的情感障碍症状[15]。有关昼夜节律的方法或药物可能对临床的抑郁症和睡眠障碍的治疗有效果。

1.3 神经递质通道

大多数抑郁症发生都与睡眠结构发生改变有关，通常表现为包括快速眼动（rapid eye movement， REM）睡眠的抑制解除、睡眠连续性中断、慢波睡眠减少。睡眠的发生与单胺类神经递质（5-HT、DA、去甲肾上腺素）、胆碱的释放减少有关，即是胆碱能神经元和单胺能神经元共同调节的结果[16]。此外，5-HT系统和DA系统在奖赏相关行为中扮演了重要角色，抑郁症患者通常发生了这2个神经调节系统的变化[17]。基于此，抗抑郁药的作用机制大多都是通过作用于单胺类神经递质的表达途径来治疗患者的抑郁症状，如单胺氧化酶抑制剂、选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors， SSRIs）和5-HT-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors， SNRIs）等药物；但是部分抗抑郁药物会破坏睡眠结构。然而，与许多其他抗抑郁药相比，安非他酮治疗抑郁症的研究中患者REM睡眠并未受到抑制，延长了REM睡眠的潜伏期和总密度。因此，抑制REM不是抗抑郁药物抗抑郁作用的唯一机制。这表明，睡眠和抑郁症之间可能有2条甚至更多的调节通道。

2 抑郁性睡眠障碍的治疗

2.1 药物治疗

睡眠障碍在抑郁症患者中很常见，伴有睡眠障碍的抑郁症患者相比无睡眠障碍的抑郁症患者症状更严重，治疗更有难度。抗抑郁药物可能有治疗睡眠障碍的疗效，临床上常用抗抑郁药治疗睡眠障碍，具有镇静作用的抗抑郁药物（如多虑平、米氮平、丙咪嗪、阿米替平等）可用于治疗睡眠障碍[18-19]，小剂量的具有镇静作用的抗抑郁药在老年抑郁症伴失眠患者中被推荐使用[20]。但是，单胺氧化酶抑制剂、SSRIs、SNRIs中大多药物都会使睡眠中断从而诱发或者加重睡眠障碍[18]；催眠药也会加重抑郁症患者的自杀风险[21]。研究证明，选择性orexin-2拮抗剂seltorexant可使重度抑郁障碍（major depressive disorder， MDD）患者过度觉醒正常化、延长睡眠时间、提高睡眠效率，相比苯妥拉明在短时间内（10 d）更明显改善抑郁症状[22]。尽管抗抑郁药临床常用在睡眠障碍，但没有任何一种抗抑郁药物被明确治疗失眠症的适应证[23]，只有多虑平被美国FDA批准用来治疗睡眠维持障碍[19]。一项唑吡坦或安慰剂联合SSRIs治疗MDD、失眠和自杀意念患者的随机对照试验表明，抗抑郁药联合常规催眠药可能对有自杀意念伴失眠的MDD患者有益[24]。另外，褪黑素在临床中常用于治疗睡眠障碍，也有多项研究证明褪黑素可用作抑郁症伴失眠症的辅助治疗，但是却没有证据可以证明褪黑素能够改善情绪障碍[25-26]。

除以上药物之外，一项对比安慰剂与标准抑郁药佐剂ω-3多不饱和脂肪酸对MDD的疗效的随机对照试验表明，佐剂可以明显改善MDD的焦虑、睡眠，尤其对情绪改善有良好效果[27]。一项富马酸喹硫平缓释片单药与安慰剂对比治疗老年MDD患者疗效的随机对照试验表明，喹硫平可以明显改善老年抑郁症的症状、生活质量和疼痛，尤其是伴有睡眠障碍的患者[28]。近年来，药物治疗方面取得了很大进步，目前仍在研究治疗可以明确用于治疗抑郁性睡眠障碍的一线药物。

2.2 心理疗法

认知行为疗法（cognitive behavior therapy， CBT）是治疗抑郁症应用最广泛的心理疗法，同时也是治疗失眠效果显著的非药物疗法[29]。失眠认知行为疗法（cognitive behavioural therapy for insomnia， CBT-I）似乎在治疗抑郁性睡眠障碍方面有很好的效果，可能是通过改善患者失眠来改善患者的抑郁症状；也可能是通过改善患者的反复消极思维（一种可能维持或加重失眠症状的认知模型，同时也是抑郁症的先兆症状）达到治疗效果[30]；在药物治疗效果不佳时可以考虑应用CBT-I[31]。一项关于老年人失眠患者非药物治疗的meta分析指出，CBT联合苯二氮？类药物或针灸，优于CBT、针灸、苯二氮？类药物等单一疗法[32]。在一项对比CBT-I与放松训练治疗抑郁伴失眠症状的效果的随机对照试验中，2种方案在睡眠改善方面的效果相当；但CBT-I对改善睡眠-觉醒、入睡潜伏期的效果更加明显[33]。此外，经过CBT治疗的患者后续可能需要更少的失眠治疗或药物治疗[34]。在无法获得面对面CBT-I治疗（如距离太远、费用过高）的情况下，自助CBT-I或者数字化交付的CBT-I可以作为一种治疗方案[31， 35-36]。此外，人际和社会节律疗法也可考虑应用于抑郁症的急性治疗，对于伴睡眠障碍的患者可以联合健康的睡眠行为作为治疗方案[26]。由上得出，心理疗法对抑郁症伴睡眠障碍的患者来说有良好的治疗效果。

2.3 运动疗法

运动可能是改善睡眠的一种有效的非药物干预措施。一项meta分析指出，有中等质量证据证明在657名乳腺癌睡眠障碍者中瑜伽相对无治疗有较好的改善效果；但在496名乳腺癌患者中瑜伽对改善抑郁症无明显效果[37]。一项太极拳对老年人睡眠影响的随机对照试验表明，每周3次，每次1 h，持续24周的太极拳对睡眠潜伏期、睡眠效率睡眠质量、睡眠时间都有明显改善[38]。针对没有睡眠问题的社区老年人，持续3个月，每周至少200 min超过最大心率50%的轻度有氧运动被证明对睡眠质量改善有影响，但与基线睡眠情况无关，可能效果较小[39]。抗阻运动对于睡眠各方面都有改善，尤其对睡眠质量明显改善；但联合有氧运动效果更加明显[40]。同时对于患有精神障碍（如抑郁症、焦虑症）的患者，运动也有重要的治疗作用。12周每周进行高强度或者低强度运动可改善非缓解性MDD患者自我报告的睡眠质量，但无改善抑郁症状的作用[41]。但有研究指出，高强度有氧运动15 min后抑郁症患者的积极情绪、幸福感都有改善，3 h后仍有改善效果，这表明高强度有氧运动对抑郁症的急性发作有明显影响[42]。一项随机对照试验证明，每周3次，每次20 min連续有氧训练或者每周3次，每次25组30 s高强度短跑间歇训练均对MDD的症状改善有良好影响[43]。这些结果证明，运动疗法可以作为抑郁性睡眠障碍患者的非药物治疗，但是具体的运动强度仍需要进一步研究。

2.4 其他治疗

除了常见的药物及心理治疗，还有一些疗法可以作为辅助或者单一疗法来改善患者的抑郁及睡眠症状。一项随机对照试验证明持续6周，每天15 min直至递增为60 min的强白光（7 000 lux）治疗或者暗红光（50 lux）安慰剂治疗在4～6周时均能改善中度抑郁症患者的睡眠质量，但强光治疗对抑郁症状的改善更明显[44]。针灸疗法也被考虑用于治疗抑郁症，有meta分析指出针灸治疗的有效率高于药物治疗，可有效改善抑郁症相关的失眠和抑郁程度[45]。睡眠剥夺是一种快速有效的计时疗法，对部分抑郁症患者数小时即可起到抗抑郁作用；但在患者恢复正常的睡眠节律后，抗抑郁作用在短时间明显减弱；为了获得更持久的抗抑郁效果，通常结合药物、光疗法或者反复进行睡眠剥夺来作为治疗方案[26， 46]。一项睡眠剥夺联合光疗法的临床试验指出，联合治疗对MDD有很好的治疗效果，甚至对于难治性抑郁症也可以维持数周的快速治疗效果[22]。总而言之，以上疗法可以被考虑作为治疗抑郁性伴睡眠障碍的治疗方法。

3 结语

抑郁症状和睡眠障碍之间的联系是复杂的，睡眠障碍不仅是抑郁症的共病，而且是一种前驱症状，可以预测抑郁症的发生和转归。因此，为了更好地预防和治疗抑郁症，建议患者和医生共同关注睡眠在抑郁发展中的作用。本文介绍了两者之间可能的作用机制以及抑郁性睡眠障碍现有的治疗策略。抗抑郁药物对抑郁性睡眠障碍都有一定的疗效，但是部分抗抑郁药物会加重睡眠障碍；临床工作需要新药以及替代疗法，如CBT、睡眠剥夺、增加运动锻炼等可以作为非药物治疗方案。为了更好地指导临床治疗，抑郁症与睡眠障碍的复杂关系还需要更多的随机对照试验和临床观察来发现可能的机制和治疗方法。

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