CT灌注成像对原发性肝癌患者介入术治疗预后的评估价值

郑龙 何慕真

1 福清市第二医院（福建 福清 350300）

2 福建医科大学省立临床医学院，福建省立医院（福建 福州 350001）

内容提要 目的探讨CT灌注成像（CTPI）对原发性肝癌患者介入术治疗预后的评估价值。方法选取2019年1月～2022年1月在本院接受TACE治疗的原发性肝癌患者150例作为研究对象，在TACE前、TACE后1周分别进行CTPI检查并获取肝血流量（HBF）、肝动脉灌注量（HAP）、达峰时间（TTP）、肝动脉灌注指数（HPI）等在内的参数值。根据TACE近期预后将所有入组患者分为客观缓解组（n=97）、未缓解组（n=53），对比其CTPI参数值、血液肿瘤指标水平的差异并分析其相关性。长期随访生存结局并将患者分为存活组（n=31）、死亡组（n=119），对比其CTPI参数值差异并分析该指标对生存预后的早期预警价值。结果治疗3个月后，客观缓解组患者的HBF、HAP、HPI低于未缓解组患者，TTP高于未缓解组患者（P＜0.05）；外周血AFP、VEGF、MMP-9水平低于未缓解组患者（P＜0.05）。Pearson检验发现，原发性肝癌患者的HBF、HAP、HPI与血液AFP、VEGF、MMP-9水平呈正相关，TTP与血液AFP、VEGF、MMP-9水平呈负相关（P＜0.05）。治疗后3个月，存活组患者的HBF、HAP、HPI低于死亡组患者，TTP高于死亡组患者（P＜0.05）。ROC曲线显示，HBF、HAP、HPI、TTP分别对原发性肝癌患者的TACE存活预后具有早期预测价值。结论CTPI参数值检测与原发性肝癌患者的TACE近期疗效相关，且在患者的远期生存结局预测方面具有一定价值。

经肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前临床中晚期原发性肝癌的主要介入治疗方法[1,2]，但是不同患者的治疗预后存在较大差异，提示在TACE治疗完成后早期对患者的远期死亡风险进行分层，对于个体化治疗方案完善具有重要意义。CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTPI）是经静脉注射造影剂并完成动态CT扫描，以获取CT关注定量参数，既往已有研究指出CTPI在肝硬化严重程度评估[3]、肺栓塞溶栓效果评估中具有积极作用。文中在原发性肝癌患者TACE前后均进行CTPI检查，探讨该参数值对TACE疗效及预后的评估价值，为中晚期肝癌患者的介入术后死亡风险分层、个体化治疗方案制定等提供更多可靠的检查手段。

1.资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年1月～2022年1月在本院接受TACE治疗的原发性肝癌患者150例作为研究对象，均为单发病灶，其中男性78例，女性72例，年龄43～78岁，平均（65.38±9.19）岁，病灶直径2.9～8.3cm，平均（5.73±0.94）cm。本次研究由患者本人签署知情同意书，研究计划获本院伦理委员会审核批准。

纳入标准①病理确诊为原发性肝癌；②肝功能Child-Pugh分级A级或B级；③符合TACE标准；④ECOG体力状况评分≤2分；⑤预计生存时间＞6个月；⑥全程配合治疗及检查、临床资料完整。

排除标准①已合并严重腹水者；②入院前已接收免疫、生物、消融等其他治疗方案者；③合并严重心肝肾功能不全、自身免疫性疾病等可能影响治疗开展及预后获得的疾患；④碘过敏；⑤门静脉存在癌栓；⑥合并严重营养不良、多脏器功能衰竭、肿瘤全身转移等情况。

1.2 CT灌注成像检查

在TACE前、TACE后1周分别进行CTPI检查。采用西门子第三代双源CT进行检查，检查开始前禁食禁饮4～6h，训练患者进行腹带屏气、且完成碘过敏实验明确无碘过敏。先行CT平扫，设置管电压120kV、管电流120mA、扫描层厚5.0mm。选取肿瘤最大面积且同时包含门静脉、主动脉、肝脾层面的切面，进行肝脏灌注扫描，设置参数如下管电压120kV、管电流120mA、扫描层厚5.0mm，旋转时间1.0s、采集时间65s。其后经肘静脉建立静脉通路，用双筒高压注射器以5.0mL/s的速度注射碘普罗胺注射液80mL，其后追加生理盐水40mL封管。延迟14s后开启动态扫描，共扫描65s并获260幅图像。将上述灌注扫描数据及图像传入SIEMENS Syngo MultiModality Workplace后处理工作站，经特定软件自动生成时间-密度曲线（Time-density curve，TDC）及灌注图像，于肿瘤区、正常肝脏组织、主动脉、门静脉、脾脏等去组织脏器区域选择感兴趣区（Region of interest，ROI），注意避开血管、坏死组织等。计算包括肝血流量（Hepatic blood flow，HBF）、肝动脉灌注量（Hepatic arterial perfusion，HAP）、达峰时间（Time to peak，TTP）、肝动脉灌注指数（Hepatic arteial perfusion index，HPI）等在内的参数值。

1.3 观察指标与判定标准

TACE干预后3个月，参照实体瘤疗效评价标准，将疗效分级定义为完全缓解（Complete remission，CR）、部分缓解（Partial remission，PR）、稳定（Stable Disease，SD）、进展（Progressive Disease，PD）。CR+PR为客观缓解组，SD+PD为未缓解组。治疗完成后每4～8周随访一次，具体随访形式为门诊复查、电话等，检查手段为腹部B超、CT等，以2023年1月或该时间点前患者死亡的节点作为随访终点，将所有患者分为存活组、死亡组。

1.4 肿瘤相关血液指标水平测定

在TACE前、TACE后1周，分别留取所有患者的空腹肘静脉血标本各5.0mL，采用酶联免疫吸附法测定其中甲胎蛋白（Alpha fetoprotein，AFP）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平。

1.5 统计学分析

使用软件SPSS20.0对文中数据进行处理，计数资料的两组间比较采用χ2检验、计量资料的两组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义的标准。CT灌注成像参数值对TACE近期疗效的预测价值分析采用受试者工作特征（ROC）曲线。

2.结果

2.1 不同TACE近期预后患者的治疗前后CTPI参数值比较

治疗前，客观缓解组、未缓解组患者的CTPI参数值差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月后，两组患者的HBF、HAP、HPI低于治疗前，TTP高于治疗前；客观缓解组患者的HBF、HAP、HPI低于未缓解组患者，TTP高于未缓解组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1.不同TACE近期预后患者的治疗前后CTPI参数值比较(±s)

表1.不同TACE近期预后患者的治疗前后CTPI参数值比较(±s)

注相较于同组内治疗前，*P＜0.05；相较于未缓解组治疗后3个月，#P＜0.05

组别n时间点HBF[mL/(min·100mL)]HAP[mL/(min·100mL)]TTP(s)HPI(%)客观缓解组97治疗前139.47±20.38 26.04±2.88 26.75±3.10 59.83±8.24治疗后3个月104.32±10.69*#9.34±1.12*#40.95±5.74*#29.64±4.42*#t P 15.043 53.227 21.438 31.799 0.000 0.000 0.000 0.000未缓解组53治疗前140.13±19.77 25.76±2.59 26.89±3.32 60.11±9.36治疗后3个月113.85±14.27*12.53±1.78*35.23±4.82*34.70±5.34*t 7.847 30.648 10.374 17.166 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t治疗后3个月组间对比4.623 13.454 6.162 6.219 P治疗后3个月组间对比0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 不同TACE近期预后患者的血液肿瘤相关指标水平比较

治疗前，客观缓解组、未缓解组患者的血液肿瘤相关指标AFP、VEGF、MMP-9 的水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月后，两组患者的外周血AFP、VEGF、MMP-9 水平分别低于治疗前；客观缓解组患者的外周血AFP、VEGF、MMP-9水平低于未缓解组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2.不同TACE近期预后患者的血液肿瘤相关指标水平比较(±s)

表2.不同TACE近期预后患者的血液肿瘤相关指标水平比较(±s)

注相较于同组内治疗前，*P＜0.05；相较于未缓解组治疗后3个月，#P＜0.05

组别n时间点AFP(μg/L)VEGF(ng/L)MMP-9(ng/L)客观缓解组97治疗前459.23±68.11 617.38±89.54 1743.48±210.49治疗后3个月285.49±42.33*#320.18±49.62*#1021.82±135.27*#t 21.338 28.593 28.406 P 0.000 0.000 0.000未缓解组53治疗前治疗后3个月460.15±63.78 615.22±84.27 1736.66±198.72 374.19±49.55*408.75±63.24*1209.43±165.48*t 7.748 14.267 14.843 P 0.000 0.000 0.000 t治疗后3个月组间对比11.540 9.463 7.492 P治疗后3个月组间对比0.000 0.000 0.000

2.3 原发性肝癌患者CTPI参数值与血液肿瘤相关指标水平的相关性

Pearson检验发现，原发性肝癌患者的HBF、HAP、HPI与血液AFP、VEGF、MMP-9水平呈正相关，TTP与血液AFP、VEGF、MMP-9水平呈负相关（P＜0.05）。

2.4 不同生存结局患者的CTPI参数值比较

随访其内存活的原发性肝癌31例归于存活组，其余死亡119例归于死亡组。存活组、死亡组患者的治疗前CTPI参数值差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3个月，存活组、死亡组患者的HBF、HAP、HPI低于治疗前，TTP高于治疗前；存活组患者的HBF、HAP、HPI低于死亡组患者，TTP高于死亡组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3.不同生存结局患者的CTPI参数值比较(±s)

表3.不同生存结局患者的CTPI参数值比较(±s)

注相较于同组内治疗前，*P＜0.05；相较于未缓解组治疗后3个月，#P＜0.05

组别n时间点HBF[mL/(min·100mL)]HAP[mL/(min·100mL)]TTP(s)HPI(%)存活组31治疗前140.53±18.49 25.87±3.19 26.47±3.01 59.27±7.49治疗后3个月102.79±12.31*#10.93±1.88*#42.95±5.60*#27.59±4.58*#t 9.460 22.465 14.432 20.091 P 0.000 0.000 0.000 0.000死亡组119治疗前138.95±17.22 25.92±3.02 26.73±2.99 59.74±7.30治疗后3个月115.39±11.23*14.82±1.63*31.23±4.79*36.43±5.21*t 12.502 35.284 8.694 28.353 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t治疗后3个月组间对比5.454 11.458 11.707 8.615 P治疗后3个月组间对比0.000 0.000 0.000 0.000

2.5 TACE后CTPI参数值对生存预后的预测价值

ROC 曲线显示（见图1），TACE 后3 个月的CTPI参数HBF 预测原发性肝癌患者死亡结局的最佳截断值为109.50mL/(min·100mL)，AUC 为0.828[95%CI 0.739～0.917]，对应的灵敏度、特异度分别为73.81%、75.0%；HAP 预测原发性肝癌患者死亡结局的最佳截断值为12.50mL/(min·100mL)，AUC为0.791[95%CI 0.692～0.890]，对应的灵敏度、特异度分别为67.50%、72.22%；TTP预测原发性肝癌患者死亡结局的最佳截断值为37.50s，AUC为0.839[95%CI 0.750～0.927]，对应的灵敏度、特异度分别为73.81%、73.17%；HPI预测原发性肝癌患者死亡结局的最佳截断值为29.50%，AUC为0.799[95%CI 0.696～0.903]，对应的灵敏度、特异度分别为75.0%、71.43%。

图1.TACE 后CTPI 参数值预测生存预后的ROC 曲线

3.讨论

TACE治疗原发性肝癌的效果既往多采用对肿瘤病灶形态大小变化的评估，而对治疗前后肿瘤血供情况的变化长期忽视。肿瘤恶性生长的重要物质基础是血管生长，尤其在肿瘤生长的活跃期，新生血管与临近组织血管可建立侧支循环而使肿瘤区域的血流灌注增加，TACE正是通过栓塞肝脏肿瘤病灶的动脉血供、促使肿瘤细胞缺血缺氧死亡。有学者[4]认为部分患者TACE后早期复发转移与治疗后血流灌注较多直接相关，故通过影像学手段明确肝癌患者治疗后肿瘤血流灌注情况，可能在其复发转移风险评估方面具有肯定意义。

CTPI基于卷积数学模型，对肿瘤病灶血供情况进行定量检测，以评估肿瘤的血流动力学特点。文中在TACE前后均对原发性肝癌患者进行CTPI检查，且获得HBF、HAP、TTP、HPI四个参数值，HBF、HAP、HPI与肿瘤血流灌注量呈正相关，TTP与血流灌注速度呈负相关。TACE栓塞肝脏肿瘤血管后可切实减少肿瘤组织血供，故出现HBF、HAP、HPI降低及TTP增加这一现象，这与既往较多研究结论吻合[5]。客观缓解组患者上述CTPI参数值变化幅度较未缓解组更大，提示肿瘤血管栓塞更为彻底、血流灌注量下降更为显著者的近期疗效更为理想，这与动脉彻底栓塞、血供大幅减少后肿瘤细胞缺血缺氧损伤发生的机制吻合。AFP、VEGF、MMP-9均是与肝癌恶性程度密切相关的指标，其中AFP可从整体上评估肿瘤严重程度，VEGF、MMP-9则与肿瘤血管新生旺盛程度相关，文中CTPI参数HBF、HAP、HPI与血液AFP、VEGF、MMP-9水平呈正相关，TTP与血液AFP、VEGF、MMP-9水平呈负相关，提示肿瘤病灶区域的血流灌注量与血液指标的水平变化趋势吻合，也从血液指标层面佐证了CTPI参数对肿瘤组织血供的准确评估价值。

除了与TACE近期疗效之间存在的紧密关联，在分析CTPI参数值与肝癌患者远期生存结局的关联中也有收获。随访发现150例原发性肝癌患者远期死亡119例、存活31例，其中存活患者的TACE后3个月的CTPI参数值更为理想、显示血流灌注量更少，且具体HBF、HAP、TTP、HPI水平可用于原发性肝癌患者TACE后远期生存预后的早期预测。该结果提示TACE后若肿瘤组织仍存在较多的血流灌注，可致远期死亡风险增加，这主要由于较多的血流灌注促使残留肿瘤细胞增殖、转移并致全身扩散。

由此可知，原发性肝癌患者经TACE治疗前后测定CTPI参数，可辅助用于患者的近期疗效评估、远期生存结局预测等，有助于TACE后患者的死亡风险分层、更为详细的治疗方案制定以及远期生存结局优化等，是一种理想的检查手段。