血尿素氮与清蛋白比值对慢性阻塞性肺疾病患者重症监护室内及出院后30d内死亡的预测价值

刘晓敏，张倩倩，陶红艳，第伍丹琲，王丹，万毅新

作者单位：1.730030 甘肃省兰州市，兰州大学第二医院呼吸科 2.730030 甘肃省兰州市，兰州大学第二临床医学院

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种进行性的以不可逆气流受限为特征的复杂疾病［1］。流行病学调查显示，COPD是全球第三大死亡原因，在全球疾病负担原因中排名第六位［2-3］。COPD患者病情容易恶化，常需要入住重症监护室（intensive care unit，ICU），这对患者的健康状况、再入院率和疾病进展均有负面影响，且其死亡率较高［4-5］。因此，准确评估ICU COPD患者预后对其临床管理至关重要，可以帮助临床医生早期发现死亡风险较高的患者，并采取更积极的干预措施。

既往较多研究探索过COPD的生物标志物，如C反应蛋白、抗凝血酶Ⅲ、嗜酸粒细胞变异性、中性粒细胞、红细胞分布宽度等［4，6-9］，并将这些生物标志物用于预测COPD患者病情及死亡风险［10］。但单独使用这些生物标志物预测COPD患者死亡风险并不理想，因此仍需要探索新的生物标志物或与其他生物标志物相结合以提高预测价值［11］。近期研究显示，血尿素氮和清蛋白可以作为预测COPD患者预后的生物标志物［12-13］，但其预测效果并不理想。本研究旨在探讨血尿素氮与清蛋白比值（blood urea nitrogen/albumins，B/A）与COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡的关系，以期为ICU COPD患者的临床管理提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2023年5—7月选取重症医学数据库Ⅳ（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ，MIMIC-Ⅳ）2.0版［14］中的数据。MIMIC-Ⅳ是一个由贝斯以色列女执事医疗中心、麻省理工学院、牛津大学和麻省总医院的急诊科医生、重症科医生、计算机科学专家等共同建立且对公众免费开放的重症监护患者数据库。本课题组成员完成了美国国立卫生研究院在线培训课程，并被批准可获取原始数据（认证号：36675346）。纳入首次入住ICU且主要诊断为COPD的患者，诊断符合国际疾病分类第九版（ICD-10）代码（491.20、491.21、491.22和496）。剔除重复入院、未入住ICU、生存时间＜1 d、年龄＜18岁、合并恶性肿瘤、B/A缺失的患者。COPD患者纳入流程见图1。

图1 COPD患者纳入流程Figure 1 Inclusion process for COPD patients

1.2 临床资料提取

使用Navicat工具（V.15.0）提取患者的年龄、性别、合并症（糖尿病、呼吸衰竭、充血性心力衰竭、肾衰竭）、简化急性生理学评分Ⅱ（Simplified Acute Physiology ScoreⅡ，SAPSⅡ）、序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）评分、急性生理学评分Ⅲ（Autoimmune Polyglandular Syndrome type Ⅲ，APSⅢ）、全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）评分、牛津急性疾病严重程度评分（Oxford Acute Severity of Illness Score，OASIS）、呼吸频率、血钾、血肌酐、白细胞计数、血尿素氮、清蛋白、B/A以及抗生素使用情况。

1.3 结局指标

COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡。

1.4 统计学方法

采用Stata 17.0统计软件进行数据处理。计量资料进行Kolmogorov-Smirnov检验，符合正态分布以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Cox比例风险回归分析探讨COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡的影响因素；采用ROC曲线分析血尿素氮、清蛋白、B/A对COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡影响因素的单因素分析

共纳入993例COPD患者，其中185例（18.6%）患者ICU内死亡，230例（23.2%）患者出院后30 d内死亡。ICU内存活与死亡者合并糖尿病者占比、合并充血性心力衰竭者占比、呼吸频率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；ICU内存活与死亡者年龄、男性占比、合并呼吸衰竭者占比、合并肾衰竭者占比、SAPSⅡ、SOFA评分、APSⅢ、SIRS评分、OASIS、血钾、血肌酐、白细胞计数、血尿素氮、清蛋白、B/A、使用抗生素者占比比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 ICU内存活与死亡者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the patients survived and died in ICU

出院后30 d内存活与死亡者合并糖尿病者占比、合并充血性心力衰竭者占比、呼吸频率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；出院后30 d内存活与死亡者年龄、男性占比、合并呼吸衰竭者占比、合并肾衰竭者占比、SAPSⅡ、SOFA评分、APSⅢ、SIRS评分、OASIS、血钾、血肌酐、白细胞计数、血尿素氮、清蛋白、B/A、使用抗生素者占比比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 出院后30 d内存活与死亡者临床资料比较Table 2 Comparison of clinical data between the patients survived and died within 30 days after discharge

2.2 COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡影响因素的多因素Cox比例风险回归分析

以COPD患者ICU内是否死亡（赋值：否=0，是=1）为因变量，以表1中差异有统计学意义的项目（年龄、性别、呼吸衰竭、肾衰竭、SAPSⅡ、SOFA评分、APSⅢ、SIRS评分、OASIS、血钾、血肌酐、白细胞计数、血尿素氮、清蛋白、B/A、使用抗生素）为自变量，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，年龄、性别、呼吸衰竭、肾衰竭、SAPSⅡ、SOFA评分、APSⅢ、SIRS评分、OASIS、血钾、血肌酐、白细胞计数、血尿素氮、清蛋白、B/A、使用抗生素是COPD患者ICU内死亡的独立影响因素（P＜0.05），见表3。

表3 COPD患者ICU内死亡影响因素的多因素Cox比例风险回归分析Table 3 Multivariate Cox proportional risk regression analysis of the influencing factors of death in ICU in patients with COPD

以COPD患者出院后30 d是否内死亡（赋值：否=0，是=1）为因变量，以表2中差异有统计学意义的项目（年龄、性别、呼吸衰竭、肾衰竭、SAPSⅡ、SOFA评分、APSⅢ、SIRS评分、OASIS、血钾、血肌酐、白细胞计数、血尿素氮、清蛋白、B/A、使用抗生素）为自变量，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，年龄、呼吸衰竭、肾衰竭、SAPSⅡ、SOFA评分、APSⅢ、SIRS评分、OASIS、血钾、白细胞计数、血尿素氮、清蛋白、B/A、使用抗生素是COPD患者出院后30 d内死亡的独立影响因素（P＜0.05），见表4。

表4 COPD患者出院后30 d内死亡影响因素的多因素Cox比例风险回归分析Table 4 Multivariate Cox proportional risk regression analysis of the influencing factors of death within 30 days after discharge in patients with COPD

2.3 血尿素氮、清蛋白、B/A对COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡的预测价值

ROC曲线分析结果显示，血尿素氮、清蛋白、B/A预测COPD患者ICU内死亡的AUC分别为0.698、0.690、0.742，见表5、图2。B/A预测COPD患者ICU内死亡的AUC大于血尿素氮、清蛋白预测COPD患者ICU内死亡的AUC，差异有统计学意义（Z=12.66，P＜0.001；Z=9.55，P＜0.001）。

表5 血尿素氮、清蛋白、B/A对COPD患者ICU内死亡的预测价值Table 5 Predictive value of blood urea nitrogen，albumins，B/A for death in ICU in patients with COPD

图2 血尿素氮、清蛋白、B/A预测COPD患者ICU内死亡的ROC曲线Figure 2 ROC curve of blood urea nitrogen，albumins，B/A for predicting death in ICU in patients with COPD

ROC曲线分析结果显示，血尿素氮、清蛋白、B/A预测COPD患者出院后30 d内死亡的AUC分别为0.674、0.669、0.713，见表6、图3。B/A预测COPD患者出院后30 d内死亡的AUC大于血尿素氮、清蛋白预测COPD患者出院后30 d内死亡的AUC，差异有统计学意义（Z=11.40，P＜0.001；Z=8.77，P＜0.001）。

表6 血尿素氮、清蛋白、B/A对COPD患者出院后30 d内死亡的预测价值Table 6 Predictive value of blood urea nitrogen，albumins，B/A for death within 30 d after discharge in patients with COPD

图3 血尿素氮、清蛋白、B/A预测COPD患者出院后30 d内死亡的ROC曲线Figure 3 ROC curve of blood urea nitrogen，albumins，B/A for predicting death within 30 d after discharge in patients with COPD

3 讨论

本研究结果显示，年龄是COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡的独立影响因素。既往研究表明，年龄与COPD患者死亡率相关［15-16］。本研究结果显示，性别是COPD患者ICU内死亡的独立影响因素。COPD患者死亡率存在性别差异，研究显示，COPD患者以男性为主，且男性死亡率相对较高［17-18］。研究证明，与未合并呼吸衰竭、肾衰竭的COPD患者相比，合并呼吸衰竭、肾衰竭的COPD患者住院期间死亡风险分别增加了8.53倍和8.99倍，故合并呼吸衰竭、肾衰竭是COPD患者死亡的独立危险因素［19-20］，且合并慢性肾衰竭是COPD患者5年死亡的独立危险因素［21］，本研究结果与其一致，这可能与呼吸衰竭和肾衰竭本身致死率较高有关［22］。但也有研究证明，COPD患者死亡率与合并呼吸衰竭无关［23］。本研究结果显示，SAPSⅡ、SOFA评分、APSⅢ、SIRS评分、OASIS是COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡的独立影响因素。JANISCH等［24］研究证实，SAPSⅡ并不能准确估计COPD患者的院内死亡风险。既往研究显示，SOFA评分是评估COPD患者急性加重及合并多器官功能障碍的有效指标［25］。APSⅢ可用于评估ICU COPD患者疾病严重程度和预测其院内死亡，但其准确性会受到临床医生主观判断的影响［26］。SIRS是一种由各种原因引起的全身炎症反应，其可作为评估病情严重程度的指标，有研究证明，SIRS评分可以估计COPD患者院内死亡风险［24］。OASIS被证明是脓毒症患者发生ICU内获得性感染的独立预测因素［27］，但暂未见研究证明OASIS是COPD患者ICU内死亡的独立危险因素。本研究结果显示，血钾是COPD患者ICU内、出院后30 d内死亡的独立影响因素，与OGAN等［28］研究结果一致，但也有研究报道，暂未发现电解质异常与COPD患者不良结局有关［29］。本研究结果显示，血肌酐是COPD患者ICU内死亡的独立影响因素。AFZAL等［30］研究报道，入院前血肌酐与COPD患者死亡率相关，并且可以预测患者出院后1年死亡风险。本研究结果显示，白细胞计数是COPD患者ICU内及出院30 d内死亡的独立影响因素。HE等［31］研究显示，ICU死亡组COPD患者的白细胞计数更高，且白细胞计数升高是COPD患者ICU内死亡的危险因素。本研究结果显示，使用抗生素是COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡的独立影响因素，这可能与使用抗生素的患者相对于未使用抗生素的患者病情更重相关，其具体机制暂不明确，还需进一步研究证明。

血尿素氮是一种可以反映患者肾脏情况、蛋白质代谢水平和营养状况之间关系的重要生物标志物［32］，研究表明，其与急性心肌梗死、肺炎、烧伤、急性胰腺炎和肺栓塞等患者死亡有关［32-36］。清蛋白在维持生理稳态方面起着至关重要的作用［37］，其与各种疾病的发病率和死亡率有关，并被提议作为危重感染性疾病患者预后的预测指标［38］。UGAJIN等［39］对175例患者进行前瞻性研究，结果显示，B/A升高是社区获得性肺炎患者疾病严重程度和死亡的一个简单且独立的预测因子。RYU等［40］研究证实，B/A与吸入性肺炎患者28 d死亡率有关。此外，FANG等［33］研究证实，B/A可作为预测重症急性肺栓塞患者死亡率的有效工具。本研究结果显示，血尿素氮、清蛋白、B/A是COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡的独立影响因素。ICU内COPD患者通常合并感染，炎症反应会加速蛋白分解，使患者清蛋白水平降低、血尿素氮水平升高，进而导致B/A升高。此外，充血性心力衰竭是COPD常见的合并症［41］，由于心排血量减少，肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统被激活，血管紧张素、肾上腺素导致肾血管收缩、肾小球滤过率降低、肾血流量减少，而这一过程可促进尿素的重吸收，导致血尿素氮水平升高［42］。本研究ROC曲线分析结果显示，B/A预测COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡的AUC分别为0.742、0.713，提示B/A对COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡有一定预测价值。本研究结果还显示，B/A预测COPD患者ICU内、出院后30 d内死亡的AUC分别大于血尿素氮、清蛋白预测COPD患者ICU内、出院后30 d内死亡的AUC，提示B/A比血尿素氮和清蛋白具有更高的预测价值。

4 结论

综上所述，B/A是COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡的独立影响因素，且其对COPD患者ICU内及出院后30 d内死亡有一定预测价值。但本研究尚存在一定局限性：首先，本研究数据是从公共数据库中提取的，一些协变量存在缺失值，采用平均值填补缺失值存在一定的误差；其次，本研究只分析了入院时血尿素氮和清蛋白水平，未分析其动态变化；第三，纳入人群为ICU COPD患者，患者常需进行呼吸机辅助治疗等生命支持治疗，可能对结果产生影响；第四，纳入影响因素可能不全，如未包含肺源性心脏病、高血压、影像学评分、GOLD分级和支气管扩张剂、激素等药物的使用情况。未来将联合多中心设计前瞻性研究以验证本研究结论。

作者贡献：刘晓敏进行文章的构思与设计，论文撰写及修订，统计学处理；陶红艳行研究的实施与可行性分析；第伍丹琲、王丹进行资料收集；张倩倩进行资料整理；万毅新负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。