围绝经期卵巢型子宫内膜异位症恶变风险预测模型的建立及评估

王媛媛,李颖颖,常丰华,高 雅,李艳芹,李梦梦,封全灵

(1.郑州大学第三附属医院,河南 郑州 450000;2.河南省人民医院,河南 郑州450000;3.河南省肿瘤医院,河南 郑州 450000)

子宫内膜异位症(内异症)后期发生恶变的概率可达1%,恶变部位多发生在卵巢,被称为子宫内膜异位症相关性卵巢癌(endometriosis-associated ovarian cancer,EAOC)[1]。据Murakami等[2]研究显示,卵巢型内异症(ovarian endometriosis,OE)被认为是EAOC的起源。另有研究发现,虽然EAOC较上皮性卵巢癌的预后好,但患者的5年生存率仍明显降低[3]。近年来,有研究者在临床上发现,围绝经期OE患者受年龄、体内激素水平变化、药物使用等因素的影响,往往恶变概率更高[4-5],确诊时多处于晚期,病情很快发生进展[6]。因此,尽早识别该阶段OE患者的恶变情况、及时干预高危人群具有重要的临床意义。本研究致力于构建一个筛选围绝经期OE患者发生恶变的高危人群的列线图模型,旨在协助临床上对高危OE患者进行及早干预。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月至2021年12月就诊于郑州大学第三附属医院、河南省人民医院、河南省肿瘤医院,处于围绝经期并经病理确诊为OE患者236例及EAOC患者41例为研究对象,将其分为建模集(2020年1月前)与验证集(2020年1月至2021年12月),建模集包括OE患者165例(建模OE组)及EAOC患者29例(建模EAOC组),验证集包括OE患者71例(验证OE组)及EAOC患者12例(验证EAOC组)。

本研究经郑州大学第三附属医院医学伦理委员会审批通过(编号:2022-208-01)。

1.2 方法

1.2.1资料的收集

回顾性收集患者的临床资料,包括:①一般资料,如初潮年龄、是否处于绝经状态、初次性生活年龄、既往手术史及直系亲属癌症史等;②月经情况,如经量、痛经程度及痛经时间等;③疾病的管理情况,如术前疾病近1年和近3年的管理等;④生育情况,如孕产次和初次分娩年龄等;⑤妇科检查、影像学检查及术前肿瘤标记物CA125检查等。

1.2.2相关指标的判定

EAOC的诊断需满足以下条件之一,且排除其他组织来源的继发性卵巢癌:①内异症与卵巢恶性肿瘤发生于同侧,不考虑是否存在病理连续性;②内异症与卵巢恶性肿瘤发生于对侧,或是子宫、输卵管、肠道等性腺外器官。

围绝经期:40岁以上女性在10个月内发生2次或以上相邻月经周期长度的变化≥7天即为围绝经期开始,至绝经后1年。

采用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)[7]评估患者的痛经程度,0分为无、1～3分为轻度、4～6分为中度、7～10分为重度。

月经失血图法[8]评估经量:日用卫生巾血染面积≤1/3记1分,面积占1/3～3/5记5分,基本占整个日用卫生巾面积记20分;有血凝块面积<1元硬币加1分,有血凝块面积≥1元硬币加5分;经期总评分≥100分为月经过多。依据美国生殖医学学会对内异症病变严重程度的分期[1],对内异症的部位、数目、大小、粘连程度等进行评估,总分≥40分称为重型内异症。

不孕:夫妻双方未采取避孕措施,有规律性生活至少1年未能获得临床妊娠[9]。

OE分型:Ⅰ型,囊肿直径多<2cm,囊壁多有粘连、层次不清、手术不易剥离;ⅡA型,卵巢表面内异症病灶较小且合并生理性囊肿,如黄体囊肿,手术易剥离;ⅡB型,囊壁有轻度浸润,层次较清楚,手术较易剥离;ⅡC型,囊肿有明显浸润或多房,体积大,手术不易剥离[1]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 建模集和验证集各组临床资料的对比

在建模集中,建模集OE组与建模集EAOC组的绝经状态、既往巧囊剥除史、合并自身癌症、直系亲属癌症、痛经时间5年及以上、进行性痛经、月经紊乱、术前疾病管理3年以上、不孕、包块压痛触痛、OE分型、重型内异症、超声下病变侧别、超声下包块呈现血流信号、磁共振成像下乳头状结构、磁共振成像下结合带完整的分布,以及初次性生活年龄、孕次、初次妊娠年龄、初次分娩年龄比较差异均有统计学意义(P<0.1);在验证集中,验证集OE组与验证集EAOC组的绝经状态、既往巧囊剥除史、月经量多、伴发痛经、痛经时间5年及以上、进行性痛经、术前疾病管理3年以上、不孕、包块固定不动、OE分型、重型内异症、超声下包块呈现血流信号、磁共振成像下囊壁增厚、磁共振成像下乳头状结构的分布比较差异均有统计学意义(P<0.1),见表1。

表1 建模集和验证集中的OE组与EAOC组临床资料的比较

建模集和验证集中OE组与EAOC组在绝经状态、既往巧囊剥除史、痛经时间5年及以上、进行性痛经、术前疾病管理3年以上、不孕、OE分型、重型内异症、超声下包块呈现血流信号、磁共振成像下乳头状结构的分布方面比较差异均存在统计学意义(P<0.1),见表1。

2.2 建模集的分析情况

基于建模集,以绝经状态、既往巧囊剥除史、痛经时间5年及以上、进行性痛经、术前疾病管理3年以上、不孕、OE分型、重型内异症、超声下包块呈现血流信号、磁共振成像下乳头状结构为自变量,以OE恶变为因变量,进行多因素Logistic回归分析,结果显示:绝经状态、进行性痛经、不孕、重型内异症、超声下包块呈现血流信号均是围绝经期OE恶变发生的独立危险因素(P<0.1),见表2。

表2 EAOC的多因素Logistic回归分析

根据围绝经期OE恶变的独立危险因素构建列线图模型,处于绝经状态赋值61分,不孕赋值100分,重度内异症赋值46,进行性痛经赋值55分,超声下包块呈现血流信号赋值35分,总分为各赋值分数相加,总分对应风险值即为OE患者发生恶变的风险,见图1。

图1 预测围绝经期OE恶变风险的列线图模型

2.3 列线图模型的评价及验证

绘制列线图模型的ROC曲线,结果显示,建模集AUC为0.848(95%CI:0.769～0.928),验证集AUC为0.880(95%CI:0.725～0.941),见图2A、2B;列线图具有很强的区分能力及辨别能力。

注:A为建模集ROC曲线;B为验证集ROC曲线;C为建模集校正曲线;D为验证集校正曲线。

建模集的校正曲线与理想曲线拟合良好,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示,χ2=3.691,P=0.884,见图2C;验证集的校正曲线与理想曲线拟合良好,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示,χ2=4.166,P=0.842,见图2D。

以高风险阈概率为横坐标,净获利率为纵坐标,基于建模集数据绘制临床决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)评估列线图模型,当阈值率为0.03～1.00时,列线图预测的临床净获利率大于“全干预”和“不干预”,提示模型具有较好的适用性,见图3。

3 讨论

3.1 内异症与卵巢癌癌前病变的分析

内异症是一类极具有侵袭性和复发性的良性疾病,临床上形象地将其称为“不死的癌症”。流行病学显示,随着宫腔操作[10]、红肉饮食及饱和脂肪酸摄入增加[11]等各种高危因素的影响,内异症发病率随之上升,而内异症恶变的问题也越发引起临床工作者及患者的关注[12]。Veena等[13]和Wang等[14]研究发现,内异症患者体内存在异常甲基化DNA,引起表观遗传学表达异常,从而导致恶性肿瘤或加快癌症的进展。EAOC被认为独立于输卵管上皮起源,它是由内异症向非典型内异症过渡,最终转化为恶性肿瘤[15];且近年来深入的分子生物学研究已验证内异症与卵巢癌之间的这种关联,认为内异症是卵巢子宫内膜样癌和卵巢透明细胞癌的癌前病变[16-18]。

3.2 围绝经期OE恶变风险的分析

本研究对277名患者回访发现,OE患者术前规范治疗持续3年以上者仅占40.6%,提示在临床上围绝经期OE患者普遍存在对疾病治疗的忽视问题。郭红燕等[4]和He等[19]学者也强调,孕龄后自然过渡到绝经期的这部分内异症患者的治疗关注度较低、围绝经期内异症往往被忽视。近年来,为了区分内异症的恶性转化,探索了越来越多的鉴别方法,如使用磁共振松弛测量法[20]、哥本哈根指数(Copenhagen index,CPH)、罗马指数(Roma index,ROMA)、磁共振成像T2倒数(reciprocal magnetic resonance imaging-T2,R2)预测指数评估OE的恶性转化[21],利用囊肿液的铁相关化合物和胆红素水平区分EAOC[22]。此外,矮小相关转录因子3(runt-related transcription factor-3,RUNX3)、微小核糖核酸(micro ribonucleic acid,miR)-16、miR-21和miR-191也可能代表了EAOC的特征[14,23]。然而,这些研究因受高成本及医疗水平的影响,临床实用性受限,因此仍需要探索更为实用的预测方法。

有专家共识提出,年龄、不孕、OE是普通内异症群体患者发生恶变风险的高危特征[24]。也有研究中心对1 000余名45岁以上患者进行OE恶变高危因素的初步探索,发现OE恶变风险因素包括绝经状态、肿瘤直径>8cm和并存的子宫内膜疾病[19]。本研究通过收集临床常见无创指标建立预测模型,经多因素Logistic回归分析结果显示:处于绝经状态、进行性痛经、不孕、重型内异症、超声下包块呈现血流信号均是围绝经期OE恶变的独立危险因素。本研究构建了一个可以协助预测围绝经期OE患者最有可能出现恶性转化的列线图模型,并对该模型进行了良好的外部验证,其能够帮助医生识别及监测存在围绝经期OE恶变潜在风险的患者。

3.3 局限性

本研究不足之处在于所采用的回顾性研究和横断面分析方法中固有的偏差带来了额外的局限性。多数研究通常取检验水准α=0.05,本研究为纳入更多变量进入预测模型,取α=0.1,即以P<0.1为差异具有统计学意义,可能造成假阳性错误的概率增加。该模型仍需通过多地域的、前瞻性的、更全面的数据来进一步补充及验证。