柴胡-白芍配伍抗抑郁药理作用机制研究进展

蔡康林 张婧恺 冉亮弟 胡大军 冯知涛 黄慧莲

1三峡大学附属第二人民医院/宜昌市第二人民医院 （湖北宜昌 443008）；三峡大学 2基础医学院，3健康医学院 （湖北宜昌 443002）

抑郁症（depression）是常见的精神疾病之一，其发病率高，复发率高。一项28个国家18～74岁成年人的回顾性报告中指出，抑郁症终身患病率平均为10.6%，而重度抑郁症则达到了30%～40%［1］。抑郁症是全球疾病负担的首要因素，是引起致残率和自杀率上升的主要原因［2］。在中国大部分地区仅有0.5%抑郁患者得到充分治疗［3］，即使足剂量足疗程的情况下仍有约30%～50%的患者对抗抑郁治疗疗效不佳［4］，而且临床应用西药类抗抑郁药物存在不同程度不良反应［5］，有用药周期长、有效率低以及患者依从性差等问题。

中医治疗抑郁症有几千年的历史，形成了较为系统的理论认识和丰富的诊治经验，具有多成分、多靶点、整体调节及毒副作用小等优势。柴胡（Bupleuri Radix，BR）-白芍（Paeoniae Radix Alba，RPA）是多个常用的、疗效确切的抗抑郁经方如逍遥散、柴胡疏肝散、四逆散的基础和核心药物。随着临床和科学技术的发展，各类研究均表明柴胡-白芍配伍在治疗抑郁症发挥重要的作用［6-8］。

因此，本文以柴胡-白芍药对作为整体出发，从两者配伍以及不同配比对药物活性成分及有毒物质的影响、对药代动力学和药效学的评估等多个不同的角度解释两者配伍的优势，随后进一步探讨柴胡-白芍作为整体抗抑郁的作用机制，阐明配伍的科学性、合理性和整体性，以期为传统中医药能更好应用于临床，为中医药研究提供新的思考。

1 柴胡-白芍简介

柴胡为伞形科柴胡属植物柴胡Bupleurumchi⁃nenseDC.或狭叶柴胡B.scorzonerifoliumWilld.的干燥根，柴胡主要含有柴胡皂苷和挥发油类成分，另外还有多糖、黄酮类、甾醇等成分［9］，主要功效为和解表里、疏肝升阳。白芍是毛茛科芍药属植物芍药PaeonialactifloriaPall.的干燥根，主要化学成分是单萜类、挥发油类、三萜类及黄酮类化合物［10］，具有养血柔肝、和中止痛的功效。

1.1 柴胡-白芍配伍对其有效成分含量及疗效的影响柴胡-白芍配伍同煎影响活性成分的含量，减少毒性物质产出，见表1。研究表明柴胡-白芍配伍可导致柴胡皂苷类成分的含量下降，白芍中单萜苷类成分的含量升高［11-12］，增强柴胡活性［13］，原挥发性组分含量（烯类、酯类）和新挥发性成分（前列腺素E1）产出升高，有毒物质（十二烷、苯甲醇、十六烷）产出减少［14］。白芍可以通过调节肠道菌群预防柴胡引起的肝脏毒性［13，15］。

表1 不同方法对柴胡-白芍配伍的影响Tab.1 The influence of different methods on the compatibility of BR-PRA

柴胡-白芍配伍可以改善药物的吸收和代谢，增强化合物活性及生物利用度。CHEN等［16］指出单独给予芍药苷在肠道吸收率无差异，当同时给予柴胡皂苷a、d时，空结肠对芍药苷吸收率显著升高。在一定程度上解释了中药配方相容机制的性质。CHEN等［17-18］发现柴胡-白芍配伍增加体内12种原型及代谢产物含量，促进6种原型及代谢物降解；提高5种柴胡成分、6种白芍成分的生物利用度。另外也有研究表明柴胡-白芍药对配伍可延长活性成分在体内维持时间［19］，从而影响药物疗效。

在不同炮制和配比对柴胡-白芍药效的研究中，醋炙柴胡配伍白芍后活性成分的含量及抗抑郁作用更明显［19-20］。药对的活性成分含量和抗抑郁作用以2∶1配比效果更佳［21］。

柴胡-白芍配伍具有减毒增效作用，体现了两者配伍的合理性和科学性。

1.2 柴胡-白芍配伍的协同抗抑郁作用柴胡-白芍配伍具有协同抗抑郁作用。CHEN等［22］研究显示柴胡-白芍可以显著改善慢性不可预知性温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）大鼠抑郁样行为且作用强于柴胡、白芍单给药组。有研究从代谢组层面研究发现药对能影响更多的生物标志物和代谢通路［6-7］。对抑郁症小鼠不同脑区单胺类神经递质调节效果柴胡-白芍也强于单一用药［23-24］。另外，药对主要活性成分柴胡皂苷a和芍药苷两者合用对神经细胞的保护作用强于单一药物［25］。

1.3 柴胡-白芍配伍抗抑郁的临床应用在传统治疗抑郁症方剂中，柴胡往往扮演“君药”的主治角色，白芍则多作为“臣药”辅助加强治疗效果，是方剂中的核心成分。两者的配伍可以最大限度地发挥药物疗效。

文献报道《中国方剂数据库》及《方剂现代应用数据库》所载的抗抑郁方剂中药物配对关联分析发现柴胡-白芍排第4位［26］。在基于中医模式治疗抑郁症的随机对照试验的中英文文献报道中，柴胡、白芍被用于所有中药模式之中［27］。在国家中药复方专利治疗抑郁症中，柴胡、白芍用药频次和关联频度最高，配伍使用最常见，为中药复方专利的核心组方［28-29］。无论是传统中药复方还是现代中医药的运用柴胡和白芍均占主导地位。

不同原因导致的抑郁症中，柴胡和白芍均有举足轻重的作用。心脑血管疾病常继发焦虑抑郁等精神障碍，在中药治疗冠心病、心力衰竭等合并抑郁中柴胡、白芍用药频次最高，是最常用的药对［30-31］，治疗脑卒中后抑郁柴胡-白芍药对支持度最高［32］。在经前烦躁障碍症肝气郁证的中药治疗中，柴胡-白芍治疗抑郁样情绪的同时改善了经前烦躁障碍症的各种症状［33］。另外有报道在中药治疗肿瘤相关抑郁以及糖尿病合并抑郁中，柴胡和白芍同样发挥了关键作用［34-35］。

2 柴胡-白芍抗抑郁的可能作用机制

柴胡-白芍药对抗抑郁的作用机制可能包括抑制炎症与氧化应激、调节单胺类神经递质、脑源性神经营养因子水平，影响下丘脑-垂体-肾上腺轴、多种氨基酸代谢和能量代谢等，其作用机制如图1所示。

图1 柴胡-白芍抗抑郁的潜在作用机制Fig.1 Potential mechanism of antidepressant effect of BR-PRA

2.1 抑制炎症，缓解氧化应激有大量证据支持抑郁症与氧化应激和炎症存在关联［36-37］。氧化和抗氧化失衡触发炎症级联反应，导致神经变性和神经元死亡等过程引起抑郁发生［38］。

柴胡-白芍可通过各种途径抑制郁抑症中的炎症和氧化应激，是目前已知的最主要抗抑郁机制。常泽等［39］发现柴胡-白芍可能通过调节前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）改善抑郁。随后，LI等［8］证实柴胡-白芍药对通过协同降低花生四烯酸水平、抑制PTGS2从而减少参与炎症的前列腺素类生物合成改善抑郁。但药对是否作用于细胞膜磷脂或影响磷脂酶A2活性亦或是对上游通路的影响等尚需进一步证实。研究从动物和细胞层面阐明［22，25］柴胡-白芍可协同调节嘌呤代谢及抑制黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，调控NLRP3炎性小体以及炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α改善氧化应激和炎症反应。CHEN等［17］表明柴胡-白芍可增加柴胡皂苷F的体内浓度影响顺式乌头酸脱羧酶的活性，影响抗炎内源性代谢物衣康酸含量改善抑郁的炎症反应。另外，柴胡-白芍还能调节谷胱甘肽，溶血磷脂酰胆碱，泛素羧基末端水解酶L1水平免受氧化应激损伤［40-42］。

2.2 调节单胺神经递质“单胺假说”是抑郁症的经典发病机制之一。其中，多巴胺（dopamine，DA）对情绪的调解至关重要，5-羟色胺（5-hydroxy⁃tryptamine，5-HT）和去甲肾上腺素（norepineph⁃rine，NE）主要参与情绪认知和睡眠的调节。当单胺类递质紊乱时，可导致学习和记忆退化，突触神经传递和可塑性减弱［43］。

柴胡-白芍可通过调节不同脑区单胺类神经递质浓度影响抑郁的发生。常泽等［39］发现MAOA、SLC6A4、MAOB等“单胺假说”靶点与柴胡-白芍抗抑郁密切相关。色氨酸作为合成5-TH的前体，柴胡-白芍可增加CUMS大鼠血色氨酸浓度［44］，同时逆转不同脑区（海马、皮质和下丘脑）单胺类神经递质（NE、5-HT、DA）水平降低以及5-羟基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）水平升高［24，45］改善抑郁。在利血平诱导的小鼠抑郁模型中柴胡-白芍也能回调单胺类递质水平［23］。胡鸣旭等［34］从临床角度证实柴胡-白芍能显著改善大肠癌术后抑郁患者血清5-HT、DA改善患者抑郁。

2.3 调节脑源性神经营养因子水平脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及其受体酪氨酸激酶B（tyrosine kinase receptor B，Trk B）在神经系统广泛表达，“神经营养理论”认为，随着BDNF水平的降低，神经元失去营养因子，导致神经元萎缩，突触可塑性降低和抑郁的发生［46］。

ZHANG等［44-45］证实柴胡-白芍能够改善CUMS大鼠抑郁样行为，上调海马神经元细胞BDNF、Trk B 和cAMP的表达。雒明池等［47］表明柴胡-白芍逆转了抑郁症大鼠海马及血浆中cAMP水平和大鼠海马组织中CREB、BDNF水平的降低，并增加大鼠海马、皮质和下丘脑中BDNF的mRNA表达。肝脏蛋白组学表明柴胡-白芍参与了神经营养因子信号通路发挥抗抑郁作用［40］。单胺类递质及BDNF水平紊乱导致抑郁症神经发生和神经可塑性减弱，柴胡-白芍对脑区神经发生和突触可塑性的影响是值得被关注的研究热点。

2.4 其他研究表明，在慢性压力刺激下下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）轴激活，导致抑郁等精神疾病的发生［48-49］。ZHANG等［44］表明柴胡-白芍回调皮质酮、皮质醇、脱氧皮质酮等类固醇激素，调节HPA轴和应激适应反应改善抑郁。而且对于皮质酮诱导的PC12细胞凋亡柴胡皂苷与芍药苷合用也能够起到很好的保护作用［25］。CHEN等［17］表明柴胡-白芍配伍调节苯甲酸浓度抑制D-氨基酸氧化酶对D-丝氨酸的降解改善大脑学习、记忆、情感和突触可塑性。另外，多个研究［41-42，50］表明柴胡-白芍参与多种氨基酸代谢（丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢；缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸合成）及能量代谢（丙酮酸代谢、糖酵解或糖异生）调节抑郁发生发展，这可能是未来探讨柴胡-白芍抗抑郁的方向。

3 小结和展望

抑郁症作为全球性疾病，在世界范围内造成了严重的疾病负担，抑郁症的治疗备受关注。柴胡和白芍作为核心的抗抑郁中药成分，两者配伍可影响多种活性成分的含量，减少有毒物质产出，相互促进吸收和在体内的生物利用度，具有协同抗抑郁作用。随着现代技术的发展，柴胡-白芍药对抗抑郁作用机制逐渐清晰，主要包括抑制氧化应激与炎症反应、调节单胺类神经递质、BDNF水平，影响HPA轴、多种氨基酸代谢和能量代谢等。具有多成分、多通路、多靶点的特点。除上述作用机制外，柴胡或白芍还能通过影响免疫平衡、调节蛋白表达、改善肠道菌群等发挥抗抑郁作用。另外，目前药对研究的深度尚浅，因此两者配伍的协同功效还有待进一步探索。药对是单味药的深入发展，又是对复方药研究的开端，药对的研究对于挖掘复方治疗潜力至关重要，可能成为中医药研究的突破点，因此开展类似的研究是很有必要的。目前，柴胡-白芍药对虽然已被证明有明显的抗抑郁作用，但临床多以复方的形式运用，且大部分机制研究都停留在动物或者细胞实验，尚需更多的临床研究来证明柴胡-白芍的疗效，为抑郁症的治疗提供新的方案。