试述细菌耐药性的发现及防控策略

万海刚，陈前忠

（大冶市农业农村局 湖北黄石 435199）

1928 年青霉素的发现开启了抗生素抗感染的新纪元，在青霉素的大量使用后，一些金黄色葡萄球菌在青霉素的压力选择下，生产出了能降解青霉素的β-内酰胺酶，导致了金黄色葡萄球菌对青霉素产生了严重的耐药性。现代研究表明，在一定的条件下，细菌获得数十万倍的耐药性只需要短短的几天时间。然而，研发出一种新型的抗生素类药物需要几年到几十年的时间，从1990 年到目前，没有新的抗生素药物被研发出来，导致人类面临抗生素濒临枯竭的局面；同时，细菌对抗生素所产生的耐药性以及耐药性所带来的危害正在世界范围内广泛蔓延[1]。

具有耐药性病原菌的出现给医学领域带来无法挽回的损失，它可能影响病人的健康，增加治疗成本，降低治疗效果，甚至导致病人死亡。随着越来越多的病原体出现耐药性，细菌耐药性已经成为当今医学界最严重的威胁之一，因此，研究细菌耐药性及其新型防控措施显得非常必要。

1 细菌耐药性产生的原因

细菌耐的获得性耐药发现主要是由于人们对抗生素的滥用和不当使用。一方面，人们经常不规范的使用抗生素，甚至滥用抗生素，抗生素被大量使用与常规情况下相比给细菌提供了许多倍的筛选和进化机会，从而导致对抗生素有抗性的微生物产生，致使对抗生素敏感性降低的耐药性生产和蔓延。此外，当前人们对抗生素不正确的使用方式也是导致细菌耐药性发生的另一个原因，比如，药物治疗时间不足、药物剂量不足、用药不规范等，这些都会给细菌提供进化机会，从而形成抗生素耐药性的细菌。另外，细菌耐药性的发现也可能是由于抗生素的过度使用，抗生素的过度使用会导致大量的细菌突变，从而产生抗生素耐药性的细菌[2]。

2 现有的抗耐药策略

研究表明，细菌主要通过产生灭活酶、改变作用靶位和膜通透性、主动泵出系统、形成生物被膜和交叉耐药等方式对抗抗菌药物并形成耐药性，针对耐药性产生的主要原因和主要机制，现有的抗耐药策略主要有以下几种方式：①加强药物管理。有效的药物管理能有效地预防和控制细菌耐药性的发生，比如，控制药物使用的剂量、用药频率、疗程等，可以减少耐药细菌的产生；②技术改进。改善技术，如培养基等，可以更精确地检测出耐药的细菌，从而减少耐药细菌的产生；③药物开发。发展新的抗生素，以期对耐药细菌有效，从而有效地控制细菌耐药性。同时开展其他安全有效的新型替抗的药物，如微生态制剂、中药植物提取物制剂、植物天然药制剂；④保护抗生素。抗生素抵抗细菌耐药性的效果取决于抗生素的种类和细菌的数量，因此，应该加强抗生素的保护，以防止抗生素的滥用或不当使用；⑤加强细菌耐药性监测与评估。对抗生素耐药性全面系统的监测与危害性有效评估是防控耐药性进一步产生的重要环节，国内应建立区域之间的监测网络，同时加强与国际上的合作交流，在耐药性的监测、危害评估以及防控新策略等方面信息互通、成果共享[3]。

3 未来针对细菌耐药性的新策略

随着细菌耐药性的不断增强，人类面临无抗生素可用的危险境地。如果不采取行动，现在通过简单的治疗就能够摆脱的细菌感染，可能再次成为容易导致死亡的原因。耐多药细菌的迅速增加是全球健康的一个主要问题，因而需要使用新机制的抗生素来对抗耐药性。首先，可以通过针对现有细菌的耐药机制研发和筛选新型抗菌的化合物和酶类抑制剂。其次，采用细菌调控技术，通过基因治疗、基因剪接技术、药物调控等方式来抑制细菌耐药突变的发生，从而降低细菌耐药性的发生率，控制细菌耐药性的发生。此外，采用抗菌药物联合治疗，将多种药物联合起来用于治疗，以期抑制耐药细菌的发生，从而降低细菌耐药性的发生率。最后，采用生物防治技术，通过调节微生物群落中抗生素耐药菌的数量和种类，从而降低细菌耐药性的发生率。对抗细菌耐药性的新方法主要有以下几个方面。

3.1 新型药物的研发

有针对性地根据现有抗生素类药物的耐药机理，开展细菌耐药性抑制剂或者新型抗菌药物的研发。例如，细菌通过产生的β-内酰胺酶分解青霉素和头孢菌素中的β-内酰胺环使其失去抗菌活性，可以针对β-内酰胺酶开展研究，研发β-内酰胺酶抑制剂破坏其结构或者活性，从而恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性[4]。抗生素是细菌、真菌等微生物生长过程中产生的一种抑制或杀灭其他微生物的物质。因此，可以从现有的细菌、真菌等微生物的分泌中筛选新的抗菌物质，进而研发新的抗生素药物。2015 年，人们从土壤微生物中分离出一种新的抗生素物质-泰斯巴汀（teixobactin），对目前广泛耐药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等耐药菌株均有较好的杀菌作用。研究发现，Teixobactin 主要作用于细菌的细胞壁而发挥作用，通过结合肽聚糖和磷壁酸，抑制细胞壁的合成；因为革兰氏阳性菌细胞壁中肽聚糖和磷壁酸含量到达90%以上，革兰氏阴性菌细胞壁中肽聚糖含量非常低且无磷壁酸；所以该药物对革兰氏阳性菌较为敏感，对革兰氏阴性菌作用效果不理想。

噬菌体治疗是新兴的一种治疗细菌感染的手段，噬菌体本身是一种病毒，通过进入细菌内部，分泌一些酶类等其他物质作用于细菌，导致细菌自身的新陈代谢受阻，最终导致菌体裂解；目前，研发出了抗生素耐药致病菌的防治与净化噬菌体，畜禽替抗保健型噬菌体制，耐热广谱噬菌体裂解酶等方面的产品在，并在规模化畜禽养殖场的减抗、替抗中得到了应用，为后抗生素时代畜禽和人类健康发挥作用[4-5]。

同时，可以针对细菌RNA 聚合酶改造、启动细菌的自毁程序等新型药物的研发，实现对细菌、真菌等微生物发挥抑制生长或杀灭的作用。

3.2 加强细菌耐药性监测和抗菌药物管理

细菌耐药性的生产是由于人们长期不合理使用抗生素造成的。因此，针对耐药性致病菌的预防和控制也是长期工程，不仅需要加强对耐药性致病菌耐药机制和耐药性进行研究，而且需要投入大量的精力用于对耐药性致病菌耐药性进行监测和统计，以便于了解和掌握现有致病菌的耐药性发展情况，更好地制定相关预防和控制措施。

另外，国家相关部门应继续加强对抗生素类药物的使用管理，特别是动物用抗生素药物的使用管理和环境排放监管，减少不必要的抗生素类药物的使用，减少致病菌耐药性的产生[6]。

3.3 抗菌药物的科学合理联合应用

不同种类抗菌药物之间的联合应用，将在很大程度上有利于提高抗菌药物对病原微生物的作用效率，对疾病起到较好的防治效果；作用于细菌繁殖期的β-内酰胺类抗生素与作用于细菌静止期的氨基糖苷类抗生素的联合使用，发挥了药物的协同作用、提高了药物对病原菌的作用效果，同时也减少了抗菌药物的用量，进而减少了抗菌药物耐药性的发生。另外，敏感药物的筛选和合理的用药方案制定，对减少抗菌药物的耐药性也有很好的作用。比如两种敏感药物的轮换用药和穿梭用药，可有效地减少细菌耐药性的发生[7]。

3.4 生物防治技术

在细菌耐药性较为严重的今天，利用一种微生物的作用去防治另一种微生物的方法受到人们的广泛关注，并取得了一定进展。微生态制剂就是利用一种有益的微生物去抑制或者杀灭另一种有害微生物的方法，在肠道菌群的调理、畜禽粪污的处理等方面都发挥了重要作用。同时，噬菌体也属于生物防治技术的一部分，研究发现噬菌体除了对常见的病原微生物有较强的杀灭和侵蚀作用，自身还能产生杀菌作用，对病原菌具有较好的防治作用。另外，我国传统的中草药制剂也属于生物防治的范畴，多种常见的天然植物草药对细菌、病毒以及寄生虫等病原微生物均具有较好的防治作用，中草药以及提取物制剂由于其作用位点多、发挥作用成分复杂的特点，致使在临床应用中微生物不易对其产生耐药性，在很大程度上也能减少和替代抗菌药物的使用，进而防止细菌耐药性的产生[8]。

4 结论

细菌耐药性的发现和发生对当今医学领域带来无法挽回的损失，它可能影响病人的健康，增加治疗成本，降低治疗效果，甚至导致病人死亡。现有的抗耐药策略主要有：药物管理、技术改进、药物开发和保护抗生素等，但这些抗耐药策略都不能完全避免细菌耐药性的发生。未来可以采用更先进的策略，如细菌调控技术、联合治疗和生物防治技术，以期降低细菌耐药性的发生率。■