中医药结合化疗治疗原发性肝癌研究进展*

赵楷波 陈达满 陈正义 邢宇锋

1.广州中医药大学深圳临床医学院 (广东 深圳, 518116) 2.广州中医药大学第四临床医学院 3.深圳市中医院肝病科

原发性肝癌是世界上常见的恶性肿瘤之一,具有高发病率与高死亡率的特点。据GLOBOCAN(https://gco.iarc.fr/)统计,2020年全球新发原发性肝癌居恶性肿瘤第6位,病死居恶性肿瘤第3位;其中我国新发占全球45.3%,共410 038例;病死占全球47.1%,共391 152例[1]。原发性肝癌治疗以手术或化疗为主,但由于原发性肝癌起病隐蔽,患者不适就诊时往往已经为中晚期,容易错过最佳的手术时机[2]。目前,化疗常用于中晚期肝癌患者的治疗,常见化疗手段有肝动脉化疗栓塞术(TACE)和放射免疫治疗(RIT),以及系统化疗法[3]。但原发性肝癌化疗治疗常常伴有术后并发症,主要表现为TACE术后栓塞综合征的疼痛,以及发热、免疫力降低等[4]。而RIT治疗原发性肝癌的远期疗效并未到达预期,限制了其在临床上的应用[5]。随着近年来中医药的迅速发展,大量临床案例显示出中医药结合化疗在治疗肝癌方面具备的独特疗效,在临床上弥补了化疗单一治疗所带来的缺陷。本文就中医药结合TACE或RIT治疗原发性肝癌作一综述。

1 中医药结合RIT治疗

1.1 中药结合RIT治疗 中药结合RIT治疗原发性肝癌,能弥补RIT治疗原发性肝癌远期疗效差的缺点。研究显示,在放射治疗之前使用抗血管生成剂,可以去肿瘤脉管系统异常化,从而可能有更好的放疗疗效[6],而中草药中含有的白藜芦醇恰能抗肿瘤血管生成,能够直接抑制血管内皮细胞的增生、迁移及诱导其凋亡,从而抑制血管的生成;还可以通过下调各种血管生成促进因子及受体水平,进而抑制血管生成;亦可使肿瘤组织环氧化酶2 mRNA的表达减少,从而抑制肿瘤血管的形成[7]。Liu等[8]研究显示山楂、栀子等中药中含有的熊果酸可抑制肝癌细胞活力、细胞迁移和集落形成,可作为肝癌化疗的候选药物。Li等[9]研究揭示中药化学成分对分子靶向药可以产生化疗增敏作用,其发现VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼与雷公碱结合,对Hep3B细胞有显著抑制作用,且作用明显强于阿帕替尼和雷公藤碱单独治疗组,说明雷公藤对化疗起到增敏的作用。中药化学成分存在着抗肝癌的巨大潜力,中药作为肝癌的补充和替代治疗可以解决常规化疗的局限性,中药结合RIT治疗原发性肝癌的研究虽然并未深入,但相信随着研究的进展,势必带来更佳完善的治疗原发性肝癌的临床方法。

1.2 中医外治法结合RIT治疗 中医外治法结合RIT治疗原发性肝癌,同样能弥补RIT治疗原发性肝癌远期疗效差的缺点。中医外治法中的针灸可以补气补血,增强免疫力,可弥补RIT导致的免疫力下调;拔罐疗法能通气活血、消肿止痛、拔毒泻热,调节人体的阴阳平衡、解除疲劳。有学者提出通过针灸太冲、肝俞及大敦等穴位可以护肝,增强肝功能。周建宜等[10]选取阿是穴依次注入1%普鲁卡因5 ml,注射用水5 ml,治疗原发性肝癌疼痛3例,均在3 min内显效。杨更录等[11]用癌症镇痛散(生南星、生附子、生川乌、白胶香、五灵脂、麝香、冰片等20余味中药共研制成散剂)在肝区敷药,盖上纱布并用胶布固定,治疗原发性肝癌疼痛,疼痛缓解总有效率高达94.51%。李智等[12]用神效止痛膏治疗肝癌疼痛68例,发现不仅能改善症状,而且对于实体肿瘤缩小、中晚期肿瘤镇痛有一定作用。从上述资料可以看出,中医外治法在治疗肝癌疼痛方面有了很大的进展。中医外治法有着良好的止痛、抗癌与缩小瘤体作用,与RIT结合治疗肝癌,可增强机体免疫力,提高患者生存质量。

2 中医药结合TACE治疗原发性肝癌

2.1 中药结合TACE治疗 中药口服辅助TACE治疗在原发性肝癌的治疗上有着积极的意义。来自上海中医药大学的研究,根据上海市名中医叶景华多年的临床经验与体会,发现自拟温阳解毒方(肉苁蓉、黄芪、半枝莲各30 g,地黄、黄芩各15 g)联合TACE治疗肝细胞癌与单纯TACE治疗相比,可以明显改善患者的预后,可加快患者肝功能的恢复并提高肝癌综合治疗的效果[13]。谢伶俐等[14]的meta分析显示健脾理气法联合TACE治疗原发性肝癌近期疗效、1年生存率、甲胎蛋白下降程度及生活质量均优于单纯TACE组。

除此之外,中药口服治疗能缓解TACE术后引起的疼痛、发热、免疫力降低等严重影响患者术后康复与生活质量的不良反应。李斌等[15]对原发性肝癌TACE术后采用扶正解毒消积方,可通过增强患者抗肿瘤能力,抑制短期复发进而改善生活质量。有研究表明解毒疏肝汤用于防治TACE术后并发症,可减轻肝区疼痛、降低肾功能损害、改善肝功能等[16]。郭京华[17]通过西医组静脉滴注昂丹司琼治疗与中医组静脉滴注昂丹司琼并口服加味四君子汤治疗对照,得出中医组治疗TACE术后出现的消化道症状总发生率和恶心呕吐轻重情况均明显优于西医组,表明加味四君子汤能缓解肝癌化疗后消化道症状。

中药注射液对中晚期肝癌也有一定的辅助治疗效果。周晓鲁[18]研究表明,复方苦参注射液结合TACE术治疗原发性肝癌患者,可提高治疗总有效率和T细胞亚群指标水平,以及降低肝功能指标水平和不良反应发生率,其效果优于单纯TACE术治疗。魏素芬[19]研究发现血必净注射液可减轻患者炎症反应,缓解术后发热、疼痛。袁小笋等[20]的研究表明华蟾素注射液在改善患者TACE术后栓塞综合征的生活质量上有较好效果,为肝癌TACE术后治疗提供很好的前景。榄香注射液辅助治疗对减少肝癌肿瘤病灶上优于华蟾素注射液,可能与榄香注射液抑制肝癌HepG2细胞的DNA复制优于华蟾素注射液有关。曹辉等[21]认为参芪扶正注射液用于原发性肝癌TACE的辅助治疗,可显著提高患者生存质量,同时降低发热、胃肠道反应和骨髓抑制的发生率。

2.2 中医外治法结合TACE治疗 中医外治法包括针刺、灸法、穴位敷贴、穴位按摩、穴位注射等,其中针灸、穴位敷贴、穴位按摩在术后镇痛方面有一定疗效。徐晓婉[22]研究腕踝针对TACE术后患者的镇痛效果,结果表明腕踝针的镇痛缓解率较高,起效时间较快,具有很高的安全性,适合临床应用。陈鹤等[23]对TACE术后出现恶心呕吐的患者使用胃复安结合地塞米松注射液注射双侧足三里,并对足三里针刺,结果患者恶心呕吐情况有所缓解。熊慧生等[24]采用TACE及术后常规西药对症治疗的基础上用针灸辅助治疗,针灸辅助TACE能有效提高原发性肝癌患者的细胞免疫功能及临床疗效,改善患者的生活质量。王玉芹等[25]对按摩缓解TACE术后综合症进行了研究,发现按摩太冲、内关、足三里等穴位能够疏肝解郁、通络镇痛、降逆和胃,从而缓解疼痛及恶心、呕吐等不良反应。针刺疗法、灸法和穴位按摩等传统中医外治法用于镇痛在中国已有几千年历史,如今应用于TACE术后镇痛疗效显著,显示出中医的独特性与优越性。

3 中医药治疗原发性肝癌理论依据及优势

中医以辨证施治为特点,在治疗原发性肝癌中有着其自身的理论依据,发挥着其特有的优势。2022版原发性肝癌诊疗指南更新了相关中医药治疗理念,在病证辨治体系下,将中医药治疗分为不同时期应用,根据不同时期的治疗目标和治疗原则,给予相应的推荐方药[26],为中医药治疗原发性肝癌提供了专业的指导与依据。

有许多研究对中药治疗原发性肝癌机制作出了系统的研究。槐耳颗粒中的主要化合物槐耳蛋白多糖可通过下调HIF-1α/ VEGF和AUF-1 / AEG-1信号传导通路来干扰肿瘤血管生成,抑制肿瘤转移,以此提升化疗预后效果[27]。复方斑蝥胶囊,以斑蝥为主的中药复方胶囊,可通过JNK/Sp1通路阻断G2/M期的转化,下调原癌基因Bcl-2的表达,加速肝癌细胞的凋亡[28]。复方苦参注射液,以苦参中的苦参碱、泔葵、氧化苦参碱和氧代果香碱为主要活性成分,Wang等[29]的研究表示其主要活性成分能改善HepG2荷瘤裸鼠的血管成熟指数(VMI),其抗血管生成作用在各种癌症的治疗中可能很重要。

中医根据其基础理论,在预防、治疗肿瘤发生有着明显的优势并发挥着不可替代的作用。中医根据其辨证施治思想,以不同患者的证型,将原发性肝癌分为肝郁血瘀型、肝郁脾虚型、湿热毒温型和肝肾阴虚型等辨证施治,并在治疗中兼顾病证标本,贯穿整个肿瘤疾病发展的始终,以提升患者的生活质量[30,31]。

4 讨论

目前,西医治疗肝癌最常用的方法有TACE和RIT、手术切除和肝移植等,虽然TACE对于控制和缩小肿瘤病灶的发展具有不错的疗效,但其可能会引发多种并发症;RIT治疗原发性肝癌远期疗效并未到达预期,限制了其在临床上的应用。而中医辨证施治肿瘤,不仅具有一定的科学理论依据,且在临床治疗原发性肝癌发挥了特有的优势。“肝藏血,心行之,人动则血运行诸经,人静则血归于肝脏。何者?肝主血海故也”。肝主静而为藏血之所,主通泄,促进气机运动[32],中医认为化疗药物和栓塞剂也属于药毒,损害体内正气的同时也会形成瘀阻,气血流通不畅,不通则痛,形成各种并发症。中医药协同TACE治疗,能控制癌细胞的生长,抑制其扩散,还可以固护人体正气,调畅气机,活血化瘀,减轻TACE术后不良反应[33]。在肝癌的治疗上,由于单纯的西医治疗或中医治疗都很难有效控制肿瘤的发展,因此联合治疗成为了更有效的方案。中医通过扶正祛邪、增效减毒,减轻了TACE的术后副作用,在不同程度上加强手术和现代医学局部治疗的疗效,提高远期效果,弥补RIT远期疗效未达到预期的问题,起到延长患者的生存期、提高患者生存质量的作用[34]。中药中的活性成分已被证实对肿瘤具有一定的抑制作用,包括槐耳颗粒、复方斑蝥胶囊、复方苦参注射液等,在未来中医药联合TACE、RIT治疗原发性肝癌将成为临床研究及实践的重点方向之一。