中医药治疗子宫内膜异位症痛经的研究进展

董美娜，孙建国，叶 聪，李 琳

（吉林大学中日联谊医院妇科，长春 130033）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是子宫内膜组织，包括腺体和间质，在子宫以外的位置异常生长。EMs 是仅次于子宫肌瘤的第二常见良性女性生殖系统疾病[1]。大约15%的育龄妇女患有EMs，但实际发病率更高，因为这个数字只针对有症状的病例。EMs 以慢性盆腔疼痛、继发性痛经、月经困难、不孕、异常子宫出血等为特征。作为较严重的症状之一，继发性痛经是指月经前或月经期间的疼痛或痉挛。在78.7%的EMs 女性中，痛经是导致诊断的症状，并严重降低了患者的生活质量。EMs 痛经的病理生理学可能包括免疫因素、前列腺素过量产生导致缺血、机械感受器激活、新生血管生成、神经因素[2]等。

EMs 痛经的治疗可以是内科和/或外科手术。对于症状轻微的病例，非类固醇抗炎药在缓解月经疼痛方面起着重要作用。然而，对这些药物无效的病例，可以通过激素替代疗法进行治疗以减轻疼痛，包括孕激素、雌孕酮、达那唑（雄激素衍生物）和促性腺激素释放激素激动剂。对于那些不能接受口服药物的患者，也可以采取手术治疗。据文献报道，大约18%的痛经妇女非类固醇抗炎药治疗无效，而接受激素替代治疗的妇女罹患某些癌症和心血管疾病的风险增加。此外，EMs 痛经还有着较高的复发率[3]。因此，迫切需要制定更好的EMs痛经治疗策略。

中医治疗的优势在于它们的简、便、廉、验。中医治疗是缓解许多疾病导致疼痛的有效方法，众多学者和政府机构已建议将中医药纳入慢性疼痛管理策略之中。因此，本文就中医治疗EMs 痛经的研究进展作一综述。根据现有文献，治疗EMs 痛经的中医方法主要有中药制剂、针灸和中药灌肠等。

1 中草药

中草药产品主要包括复方制剂（由两种或两种以上草药组成），将所有药物加水煎煮，加工成草药提取物、药丸或胶囊。

有学者认为，中药制剂治疗EMs 痛经的可能机制是：1）降低血液黏度，改善盆腔微循环，调节相关因子的表达水平。2）抑制炎症因子白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6）的表达。3）减少前列腺素E2（PGE2）、前列腺素F2α（PGF2α）和神经生长因子（NGF）的表达。4）抑制子宫平滑肌活动，解除子宫平滑肌痉挛[4]。

1.1 中药汤剂

少腹逐瘀汤、温经汤、血府逐瘀汤和当归四逆汤是中医治疗EMs 痛经的常用方药。许多临床和实验研究证实，中药汤剂在治疗EMs 痛经中具有重要作用。

1.1.1 少腹逐瘀汤 少腹逐瘀汤出自清代王清任的《医林改错》，至今仍在临床上广泛使用。少腹逐瘀汤主要用于寒凝血瘀所致的EMs 痛经。有学者发现，少腹逐瘀汤可下调肿瘤坏死因子α、白细胞介素IL-6 和IL-8 的表达，下调细胞外调节蛋白激酶、血管内皮生长因子和基质金属蛋白-9 的表达，下调核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶和丝裂原激活的蛋白激酶的蛋白表达，从而影响MAPK/ERK 信号通路，成为治疗EMs 的有效方法。少腹逐瘀汤可通过诱导EMs 大鼠在位内膜基质细胞的凋亡来抑制在位内膜的增殖。一项随机对照试验（RCT）显示，少腹逐瘀汤比布洛芬胶囊能更有效地缓解痛经。将40 名患者随机分成2组，分别应用少腹逐瘀汤和布洛芬胶囊进行治疗，3个月后，总有效率分别为90%和70%[5]。少腹逐瘀汤可抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制血管生成和缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF1α）的表达，也有助于预防EMs 术后复发[6]。

1.1.2 温经汤 自汉代以来，温经汤广泛用于治疗冲任虚寒，瘀血阻滞的各种妇科病证。温经汤对EMs 小鼠模型异位内膜的生长有抑制作用，降低炎症因子水平，改善炎症反应。在临床上，结果与动物试验结果相似。与米非司酮相比，温经汤能显著降低患者血清中的CD4+、CD4+/CD8+T 细胞、白细胞介素IL-4 和IL-10 水平，从而减轻疼痛。此外，汤艳秋等[7]选择60例患者，随机分为治疗组（温经汤）和对照组（布洛芬缓释胶囊），疗程3 个月。治疗组总有效率为90.0%，明显高于对照组的76.7%，且2 组视觉模拟评分（VAS）评分均明显下降。温经汤对EMs 痛经有较好的疗效，值得临床推广应用。

1.1.3 血府逐瘀汤 血府逐瘀汤出自清代王清任的《医林改错》。EMs 痛经的主要病机是血瘀证，所以血府逐瘀汤或少腹逐瘀汤被广泛应用。血府逐瘀汤作用于多个EMs 靶点，并通过影响肿瘤坏死因子和雌激素水平参与调节多种信号通路[8]。血府逐瘀还可以降低EMs 患者的VAS 评分，并能缓解疼痛[9]。

1.1.4 当归四逆汤 当归四逆汤组成：当归、桂枝、芍药、细辛，各二钱半，通草、甘草，各一钱半，是治疗EMs 痛经的常用方药。现代药理研究，当归可促进与抗血栓和抗血小板聚集相关的造血祖细胞的增殖。细辛具有抗感染、扩血管、强心、解热、止痛等功效。刘红琴[10]应用当归四逆汤配伍不同剂量米非司酮对EMs 术后疗效进行评价，发现5 mg 米非司酮配伍当归四逆汤较10 mg 米非司酮配伍当归四逆汤可降低血清CA-125 和性激素水平，降低复发率。

1.1.5 其他汤剂 研究报道，当归芍药散可降低血清孕酮水平，有效调节血清前列腺素E2 和前列腺素F2α 浓度，显著缓解内异症痛经患者的疼痛[11]。补肾逐瘀汤治疗EMs 有效率为94.12%，治疗后IL-6、IL-8、TNF-α 水平明显降低，提示补肾逐瘀汤能改善EMs 痛经及痛经患者盆腔微循环，调节相关因子表达水平，减轻疼痛[12]。一项大鼠实验表明，清热化瘀汤可以降低NF-κB、血管内皮生长因子和环氧合酶-2 的基因表达，从而抑制炎症和血管生成[13]。

1.2 中药提取物

常用中药提取物治疗EMs 痛经，包括三萜皂苷、大黄素等。都可能通过多种途径影响细胞增殖、细胞凋亡、血管生成、免疫及炎性微环境，从而在EMs 痛经发病中发挥重要作用。

1.2.1 莪术水煎剂 莪术水煎剂能抑制EMs 模型大鼠异位内膜的生长[14]。其机制可能与异位内膜组织中JAK2、STAT3 磷酸化和蛋白过表达下调以及JAK2 和STAT3 水平降低有关。STAT3 信号被证明具有刺激细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进血管生成、介导免疫逃逸、参与肿瘤发生发展等作用，而JAK和STAT3 的相互作用促进了这些细胞反应。此外，大鼠实验研究表明，莪术的主要活性成分莪术烯醇具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗血小板聚集和抗血栓活性，莪术烯醇显著降低EMs 模型大鼠腹腔液中人巨噬细胞趋化蛋白-1、迁移抑制因子、TNF-α、IL-1β 和IL-6 的水平，对腹部微环境中的炎症反应有明显的抑制作用[15]。

1.2.2 三萜皂苷 三萜皂苷在自然界中的分布比甾体皂苷更广泛，主要存在于豆科、五加科和葫芦科植物中，如人参、升麻、人参和甘草。经动物实验表明，三萜皂苷的作用机制可能与抑制NF-κB 活性，导致IFN-γ 细胞因子分泌增加，IL-6 和TNF-α 等细胞因子表达减少，抑制EMs 的形成和发展。这些细胞因子是免疫因子，在EMs 的发生发展中起着重要作用[16]。

1.2.3 大黄素 具有免疫抑制、抗菌、抗炎和抗肿瘤等多种生物活性。大黄素通过调节整合素连接的激酶（ILK）途径，进而通过调节各种信号转导途径来调节细胞的生存、增殖和侵袭，从而促进子宫内膜间质细胞向上皮细胞转化，抑制其迁移和侵袭[17]。

1.2.4 其他中草药提取物 其他草药提取物也在治疗EMs 方面发挥特殊作用，除了大黄酸这些都不是中药单体[18]。它们的功能主要通过H1 受体和L 型钙通道发挥作用，H1 受体参与前列腺素（PG）的形成和释放。综上所述，中药提取物在治疗EMs 痛经中起着至关重要的作用，值得进一步研究。

1.3 中成药

中成药是以中药材为原料，在中医药理论指导下，为了预防及治疗疾病的需要，按规定的处方和制剂工艺将其加工制成一定剂型的中药制品，为不便服用中药煎剂的患者提供新的中药形式。中成药携带方便，口感好，常用于治疗EMs 的中成药包括桂枝茯苓胶囊、莪棱胶囊、丹贝胶囊、散结镇痛胶囊和丹莪妇康煎膏等。

1.3.1 桂枝茯苓胶囊 桂枝茯苓胶囊已被证明对治疗EMs 痛经有效。现代药理研究表明，桂枝茯苓胶囊中的有效成分具有抗炎、镇痛和免疫调节作用。临床研究表明，桂枝茯苓胶囊能有效降低EMs 痛经患者血清CA-125、CA-199 水平，同时能有效改善患者月经周期、月经量等中医证候[19]。陶蓉等[20]的临床研究表明，桂枝茯苓胶囊可以降低MEK-2、ERK-5、p-ERK、VEGF、T-cad 和VE-cad 的水平，表明GFC 通过抑制MEK 和ERK 蛋白的活性，阻断细胞间的信号转导途径，抑制子宫内膜细胞的异常增殖，显著抑制EMs 的增殖和分化。

1.3.2 莪棱胶囊 莪棱胶囊对大鼠子宫内膜组织发育有明显抑制作用。其作用机制可能与抑制异位病变血管生成作用最强、特异性最高的促血管生成因子血管内皮生长因子及其受体有关。一项回顾性研究发现，术前应用莪棱胶囊可以改善盆腔微环境，使其更有利于手术。其机制可能是通过抑制可溶性细胞间分子-1（soluble intercellular molecule-1，sICAM-1）的表达，sICAM-1 是免疫球蛋白超家族黏附分子的成员，在损伤修复、炎症、免疫反应和肿瘤转移中发挥作用。此外，ELC 还能阻断异位病变的黏连。同时，sICAM-1 的减少减少了促进血管增殖和黏附形成的作用[21]。许明桃等[22]发现，接受ELC 和米非司酮治疗的患者的sICAM-1 水平高于单独接受米非司酮治疗的对照组，具体机制有待进一步研究。

1.3.3 丹鳖胶囊 丹鳖胶囊可以降低EMs 患者血清中前列腺素F2α 和前列腺素E2 的浓度，从而松弛小血管，减少盆腔瘀血，改善盆腔微循环，缓解疼痛。丹鳖胶囊具有抗炎止痛、改善血液流变学和微循环等作用，治疗EMs 痛经[23]。

1.3.4 散结镇痛胶囊 散结镇痛胶囊中的有效成分具有显著的生物活性，如抗炎、镇痛、激素样活性等。有研究表明，散结镇痛胶囊可以作用于炎症、细胞侵袭、转移、凝血和平滑肌收缩，从而改善子宫内膜血管功能，改善盆腔和子宫的血液灌流，抑制平滑肌收缩，并调节免疫炎症反应[24]。

1.3.5 丹莪妇康煎膏 临床研究表明，丹莪妇康煎膏具有活血化瘀、疏肝、调气、调经、止痛的功效。叶利亚等[25]根据随机数字表法将150 例EMs患者随机分为观察组和对照组各75 例，对照组给予孕三烯酮治疗，观察组给予丹莪妇康煎膏治疗。最终，观察组总有效率为95.45%，显著高于对照组的81.82%。另有研究表明，丹莪妇康煎膏可能通过调节机体免疫和抑制子宫内膜细胞的增殖、迁移和侵袭治疗EMs 痛经[26]。

2 针刺和艾灸

针灸在我国已有3 000 多年的历史，从16 世纪到19 世纪，它传遍了欧洲和美洲。针灸研究的历史始于18 世纪，此后迅速发展。针灸作为一种安全、易于操作的治疗方法，已经引起人们越来越多的关注。针灸从最初的方法发展到包括艾灸、穴位埋线疗法、电针、耳穴疗法以及针灸与其他疗法的结合。这些都能有效缓解EMs 引起的痛经症状。

在大量临床和动物实验的基础上，针灸治疗痛经的不同机制包括疏通经络活血、调节免疫、激活多种神经递质、降低血管内皮生长因子、调节体内异常的前列腺素、β-内啡肽、强啡肽、电解质和P物质水平[27-28]。在治疗疾病中起着重要的作用。

2.1 针刺

针刺可以通过激活各种神经递质或调节剂，包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和腺苷来缓解中央和外围区域的疼痛。XU 等[29]进行了一项系统的综述和荟萃分析，以确定针刺治疗EMs 相关疼痛的效果。干预组采用针刺治疗，对照组采用假针刺、中药或西药治疗。结果表明，干预组总有效率达95%，针刺在缓解疼痛、降低CA-125 浓度、改善临床症状等方面具有明显优势。沈群等[30]用针刺或米非司酮治疗了50 例EMs 患者，结果表明，针刺显著减轻了痛经的程度，并降低了血清CA-125 水平。

2.2 艾灸

艾灸是传统中医的治疗方法，通过燃烧艾草的干燥叶子来刺激穴位。相应地，艾灸的作用与燃烧干燥草药的特性有关，也包括热刺激。陈利芳等[31]为了证实艾灸的效果，将54 例EMs 患者随机分为艾灸治疗组和布洛芬缓释胶囊对照组。最终，治疗组VAS 评分和痛经天数均较对照组减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 针刺艾灸联合治疗

针刺结合艾灸是中医的普遍做法，能有效地刺激经络的调节功能，改善局部血瘀症。母丽杰[32]采用针灸结合治疗42 例。针刺穴位：中脘、下脘、气海、关元、中极、外陵、水道、气穴 （双侧） 、气旁、太溪 （双侧） 、子宫 （双侧） ， 出针后用艾柱施行灸法， 每次灸3 壮，最终有效29 例，好转10 例，无效3 例， 总有效率为92.86%。温针灸是针刺结合艾灸的疗法之一，在毫针针刺后，在针尾加置艾柱，点燃后使其热力通过针身传至体内。通过温经和气血循环治疗疾病，有广泛的适应证，经常用于治疗疼痛。潘巧仪[33]采用温针灸足三里、四满、三阴交、气海、水道、天枢、中脘等穴治疗痛经患者35 例。治疗3 个月后，温针治疗组疼痛评分较西药对照组明显降低。

2.4 针刺结合中药治疗

针药结合是治疗疾病的重要手段。针药结合可降低血管内皮细胞生长因子，促进EMs 大鼠模型血管通透性增加、细胞外基质变性以及血管内皮细胞的迁移、增殖和血管生成。一项在EMs 大鼠模型上的实验表明，针药结合可提高6-酮-前列腺素F1α的水平，降低血栓素B2 的水平，调节两者的失衡，这可能是针药结合缓解EMs 引起的疼痛的机制[34]。崔良慧等[35]在月经前一周针刺关元、气海、中极、子宫、三阴交、地机等穴位联合内异煎，针药结合组的临床有效率86.67%高于米非司酮组60.00%，子宫动脉血流动力学及肌电相关血清学参数均降低。

2.5 穴位埋线疗法

穴位埋线疗法是以针灸疗法为基础。可吸收的蛋白质丝植入穴位，以保持穴位长时间的持续刺激，使局部充血易于消散[36]。丛慧芳等[37]在血海、三阴交、地机、子宫和关元埋线，每2 周6 次，连续6次，达到补肾、温经、化瘀通络的目的，总有效率达96.97%。

2.6 电针

电针是使用电刺激改进针灸的一种形式，可通过电传导对穴位进行直接刺激，电流可到达针刺无法到达的区域，可有效改善血液循环。与疼痛患者相比，电针对健康患者神经系统的激活不同，它可以缓解感觉性和炎症性疼痛。电针通过外周、脊髓和脊髓上机制激活各种生物活性化学物质来抑制疼痛。张鑫鑫等[38]采用电针针刺，气海、关元、中极、子宫、地机、三阴交、合谷、太冲等穴位。得气后，将G6805-I 型电子脉冲发生器安装于双侧子宫穴、关元、中极，产生频率为70 Hz、强度为3 mA 的连续波，而对照组给予米非司酮治疗。最终，治疗组总有效率为94.4%，1 年内复发率低。

2.7 针灸配合穴位贴敷

穴位贴敷是穴位与药物的结合，通过刺激药物对人体相应穴位的作用，疏通经络，促进血液循环，达到治疗目的。陈明等[39]治疗EMs 痛经患者73 例，随机分为观察组36 例，采用针刺配合穴位贴敷中极、关元、子宫等穴，对照组37 例，用加味没竭片治疗。治疗组和对照组的长期总有效率分别为97.1%和69.4%，显示治疗组长期疗效好，且不易复发。

2.8 耳穴疗法

耳穴疗法是通过刺激耳廓上的腧穴治疗疾病。耳穴通过多个机制有效地控制疼痛和调节免疫。耳针操作简便，止痛效果好，持续时间长。向东方等[40]发现，耳针治疗EMs 伴中、中度痛经的总有效率为91.9%。虽然在多年的临床实践中，医生对EMs 所致痛经的认识有所不同，但可以从中医基本理论出发，根据患者的身体状况、年龄、中医的灵活运用，辨证分型、个体化治疗方案。针刺、穴位贴敷、艾灸、穴位埋线等作为止痛方法，取得了较好的临床效果。中医药在治疗EMs 方面具有独特的优势，应重视开展更多的研究，为该病的治疗提供更多的循证治疗。

3 中药灌肠及其相关疗法

中药灌肠作为中医外治法的重要组成部分，中药灌肠将中药汤剂从肛门送入直肠，使药物滞留在肠道，肠黏膜吸收药物，达到治疗和预防疾病的目的。这种疗法的优点是可以有效避免肝脏的“首关消除”效应和避免胃肠道的消化作用，防止药物在到达盆腔之前被破坏，有效减轻EMs 引起的疼痛[41]。在EMs 痛经的治疗中，中药灌肠经常与中药口服、微波理疗和贴敷疗法相结合。

3.1 中药灌肠

中药灌肠治疗EMs 痛经的机制可能是通过抑制子宫内膜间充质干细胞中NF-κB 的活化，减少活化调节因子的表达和分泌，减轻炎症和疼痛。余世强等[42]的临床研究中，治疗组采用中药灌肠：丹参、赤芍、牡丹皮、五灵脂、延胡索、皂角刺、当归各15 g，莪术、炮穿山甲、木香、肉桂、陈皮各10 g，全蝎3 g，对照组口服散结镇痛胶囊治疗EMs 痛经患者，15 d 为1 个疗程，共3 个疗程。最终治疗组血清CA-125、血管内皮生长因子水平较对照组明显降低，提示灌肠治疗EMs 痛经临床疗效明显。田海珍[43]治疗EMs 相关性疼痛94 例，随机分为中药灌肠治疗组：丹参20 g，三棱15 g，莪术15 g，穿山甲15 g，皂角刺10 g，益母草15 g，延胡索20 g，五灵脂15 g，白芍15 g，红藤15 g，败酱草15 g，浙贝母10 g，牡蛎15 g；并随证加减， 肝郁气滞者加柴胡、香附；阳虚者加桂枝、艾叶；肾虚者加续断、桑寄生和口服米非司酮的对照组。治疗组有效率为89.4%，对照组有效率为78.7%。中药灌肠似乎可以达到事半功倍的效果。

3.2 中药灌肠配合口服中药

中药灌肠结合口服中药是治疗EMs 所致痛经的最常用的治疗方法。楼佩儿[44]选择92 例EMs 患者，随机分为观察组和对照组。观察组给予中药口服配合中药灌肠，对照组给予米非司酮。2 组患者治疗后比较，中药联合灌肠组总有效率为91.30%，明显高于对照组的73.91%。

3.3 中药灌肠配合微波理疗

微波理疗治疗妇科疾病具有操作简单、安全、副作用小等优点。微波是一种穿透性强的高频电磁波。利用微波热效应的原理是扩张局部血管，促进血液循环，改善局部营养。微波疗法利用微波对组织的磁热效应来刺激直肠壁周围的不同区域。微波治疗可以收缩和软化子宫内膜囊，加速病变周围的血液循环，改善毛细血管通透性，缓解平滑肌痉挛，从而改善患者的临床症状。唐暮白等[45]将72例EMs 患者随机分为观察组和对照组。观察组采用微波配合中药软膏经直肠治疗，对照组给予丹那唑口服，疗程3 个月。观察组缓解痛经总有效率为94.40%，对照组总有效率为77.80%。

3.4 中药灌肠配合贴敷治疗

贴敷疗法的作用机理是经络诱导传导，药物经皮肤吸收。此方法允许药物在局部皮肤表面停留很长时间，刺激皮肤受体并通过皮肤到达疾病所在之处，从而使药物持续发挥作用。中药灌肠配合贴敷治疗能明显缓解EMs 患者的临床症状，降低IL-8 水平。缓解盆腔炎的作用机制可能是通过改善宫腔局部微环境和增加盆腔血液循环[46]。

邓路霞[47]采用中药保留灌肠加中药外敷与单纯中药保留灌肠相比较。结果表明，中药保留灌肠配合中药外敷的总有效率为93.48%，对照组为63.04%。因此，中药灌肠配合外敷治疗EMs 疗效好，对缩小病灶、缓解痛经、调节卵巢轴有较高的安全性。

4 其他中医方法

其他一些治疗EMs 引起的痛经的中医疗法，包括中药塌渍法、铜砭石刮痧法和足底按摩。中药塌渍法是用充满药汁的纱布湿润患处，使药汁通过玄府进入毛囊，从而促进血液循环，疏通络脉，止痛。传统的刮痧疗法具有疏通经络、益气活血的作用。丛慧芳等[48]将56 例EM 痛经患者随机分为观察组和对照组。对照组口服桂香温经止痛胶囊，治疗组采用铜砭刮痧疗法。治疗3 个疗程后，观察组总有效率为96.43%，明显高于对照组的78.57%。目前还缺乏对足底按摩机制的详细研究。

5 小结

中医疗法因其疗效显著被广泛应用。这些治疗方法可以减轻疼痛，降低复发率，提高生活质量，但并不能完全根除子宫内膜异位病变。综上所述，中医疗法的有效原理有很强的科学基础，研究人员对此表现出了越来越大的兴趣，中医疗法标准化研究是必要的研究方向，在未来，还需要更大的样本和随机对照试验来证实中医治疗EMs 痛经的有效性和安全性，并为EMs 痛经的治疗提供新的方法。