难治性抑郁症非药物治疗新进展

徐蕊 黄兴兵

广州医科大学附属脑科医院，广东省神经科学疾病研究重点实验室，神经致病基因与离子通道病省部共建重点实验室 （广州 510370）

抑郁症是最常见的引起致残的精神疾病之一，终生患病风险约为15%～18%，近40%的人在20岁前会经历一次发作，几乎80%的患者至少会经历一次复发，严重者导致自杀。抗抑郁药物是目前抑郁治疗的首选方案，在进行抗抑郁药治疗的患者中，约 50%没有缓解，存在2/3的患者需要进一步序贯治疗达到临床缓解［1］，但仍有约30%的患者在经过规范化药物治疗后无明显改善，被定义为难治性抑郁症（treatment-resisdant depression，TRD）。TRD目前尚无统一的定义，STAR*D提出经两种抗抑郁药治疗失败后，出现明显较低的缓解率应被赋予“难治”的特点［2］，目前国内关于“TRD”的定义较受认可的是《中国抑郁症防治指南（第二版）》中提到的，即对至少两种不同作用机制的抗抑郁药物足量、足疗程治疗后仍无应答，可归入TRD［3］。

TRD具有慢性、持续存在情绪低落、反复发作及对药物或其他疗法反应不良等特点［4］，患者的低质量生活给家庭和社会带来了严重的危害。为早期预测TRD的危险因素、更好地指导诊疗，国外学者提出了对TRD进行分级，国内安旭光等［5］对现有不同的TRD分级进行了比较，抗抑郁剂治疗史表单根据抗抑郁药物的剂量和治疗时间将抑郁症分为0～5级，而Thase团队提出的TR分级模型、欧洲科研组织开发的ESM评级方法及麻省总医院分级模型（MGH-S）均关注到了抗抑郁药物治疗失败的次数，其中，仅MGH-S分级模型考虑到了TRD的增效治疗及联合治疗，莫兹利分级虽同时考虑了患者症状的严重程度和抑郁发作的持续时间，但在此模型中缺少充分的证据支持人为划分病程。由于TRD定义尚未统一，对于其如何分级也存在争议，需要进一步加深对TRD的研究和理解，以便建立的分期模型能更好契合临床与科研。

探索更为有效的抗抑郁治疗方案，改善TRD的临床结局，提升患者的生存质量尤为重要。近年来，越来越多的学者致力于采取非药物治疗手段作为抑郁症治疗的增效方案。主要的非药物治疗手段包括物理治疗、心理治疗、传统中医治疗、功能神经外科治疗等，其中物理治疗无疑引起了较多关注，如电抽搐治疗、经颅磁刺激治疗等被越来越多用于TRD的治疗，现就TRD的非药物治疗研究现状进行概述。

1 物理治疗用于TRD

1.1 电抽搐治疗电抽搐治疗（electraconvulsive therapy，ECT）是一种有效的抗抑郁治疗方法，以一定量的电流在患者全身麻醉状态下诱发短暂的癫痫发作，从而达到治疗目的，改善临床症状，应答率及应答时间优于其他抗抑郁疗法，其临床有效率达75%，缓解率达65%［6］。较多的研究发现ECT与神经可塑性有明显相关，治疗后海马灰质显著增加［7］，外周血清及脑脊液中脑源性神经营养因子（BDNF）水平增高［8］，受患者年龄、治疗电量、电极放置位置等多种因素影响，海马可塑性与ECT抗抑郁反应之间的确切联系目前尚不清楚。未改良前的ECT易引起骨折、关节脱位等，并发症多，我国现采用改良电抽搐作为标准治疗，但仍存在麻醉意外及认知损害等不良反应，尽管如此，ECT仍被认为是TRD最有效的治疗方法。

ECT治疗过程包含全身麻醉、电刺激过程、癫痫发作的开始、全身泛化、终止及发作后恢复，该过程每个环节都可能对大脑活动存在影响，并在症状改善及认知副作用等方面存在影响。部分患者对ECT的反应欠佳，ECT存在认知的不良反应，考虑到特殊人群的适应证，医患双方需更多讨论个性化的ECT方案，故影响ECT疗效的因素及相关参数应当进一步探讨研究。

1.1.1 电极位置及电量对 ECT的影响电极放置位置及电量大小是最常研究的两个因素，电极位置可能决定癫痫发作部位，较大的电场强度可能引起更多大脑可塑性变化。ARGYELAN等［9］认为高电场虽影响了左侧杏仁核及海马的体积变化，但与抗抑郁结果无关，而FRIDGEIRSSON等［10］通过对治疗个体脑局部电场进行建模，接受双额颞叶ECT治疗的患者，较强电场与较差的结果相关，且过度刺激双侧颞叶ECT效果更差。另一研究［11］发现使用更高电量的单右额颞叶组也未显示出更好的疗效，但在一般认知及言语听觉记忆方面的表现更好。MUTZ等［12］提出了单侧治疗相较于双侧需要1～2.5倍低中度至4～8倍高度抽搐阈值范围内进行调整或许可提高单侧治疗效果。可见，因刺激双侧额颞叶的疗效较为肯定，其依然是临床较常选择的ECT治疗部位。

癫痫波的泛化对抗抑郁效果具有重要作用，目前常用的初始电量测定为剂量滴定法，通常认为充分的癫痫发作或许指向更好的抗抑郁疗效。REGENOLD等［13］的一项开放标签实验中，低电量电抽搐治疗（nonconvulsive electrotherapy，NET）对于TRD患者显示出与ECT相似的抗抑郁效果，且不影响患者的神经认知功能。国内ZHENG等［14］初步试验采用1/8标准ECT电量治疗TRD患者显示出抗抑郁效果，患者在威斯康辛卡片测试中认知领域得分均有所改善，可见，低电量ECT是一种潜在的抗抑郁治疗方案。纵观目前国内大多针对ECT电量优化的研究较少，且样本量较小，仍未能确定ECT治疗最佳电量范围，缺少高质量的随机对照研究，未来可对ECT的治疗参数进一步优化，以图在更为安全的治疗电量下到达治疗目的。

1.1.2 麻醉剂对ECT的影响麻醉剂影响癫痫发作的持续时间和质量从而影响ECT的疗效，目前常用的ECT麻醉剂有丙泊酚、硫喷妥钠、依托咪酯等。YOON等［15］对ECT患者进行回顾性分析时发现，依托咪酯相较于丙泊酚似乎对癫痫发作时间影响更大，而两组ECT疗效无显著差异，依托咪酯相较于美索比妥有更高的肌阵挛，其发作后躁动及静脉炎有关［16］，而美索比妥在我国多作为替代性治疗药物依赖和管理戒断症状的药物，通常用于治疗阿片类药物成瘾者，故不对其用作麻醉剂进行讨论。

近年来，国内外对于氯胺酮、艾司氯胺酮用作ECT的麻醉剂的研究也在增加。氯胺酮具有催眠、镇痛、解离和抗抑郁作用，脂溶性好，可快速穿过血脑屏障，在1～2 min内达到麻醉效果。亚麻醉剂量的氯胺酮输注可改变患者治疗中、治疗后丘脑的电活动［17］，影响癫痫的泛化。MODIR等［18］研究比较了丙泊酚、右美沙芬及氯胺酮作为麻醉剂的疗效后未能说明哪一种麻醉剂是ECT治疗的最佳选择，其中，右美沙芬组患者治疗中血压显著下降，氯胺酮组癫痫发作持续时间更长，但丙泊酚组意识恢复时间较短。WOOLSEY等［19］比较低剂量的氯胺酮及丙泊酚用作ECT麻醉剂后发现，氯胺酮虽在减少抑郁症状方面未见显著优势，但未出现严重不良事件，提示氯胺酮也可以作为一种ECT治疗中较为安全的麻醉剂选择。国内陈运良等［20］应用小剂量氯胺酮复合丙泊酚做ECT麻醉剂可获得较好的抽搐发作效果，不良反应少。本团队［21］在比较氯胺酮、丙泊酚和混合麻醉用于TRD患者的ECT治疗后发现，氯胺酮组的缓解率最高。而另一篇系统综述［22］中提到使用氯胺酮为麻醉剂的治疗组较丙泊酚组存在较多不良反应，如恶心、呕吐、头晕、复视、烦躁等。关于氯胺酮是否为更优的麻醉剂选择结论不一，且国内对于氯胺酮等药物的管制，选择氯胺酮作为ECT治疗的麻醉剂，应当在充分的安全评估下进行，且未来需要设计良好、大样本数据来论证氯胺酮用作麻醉剂的增效抗抑郁作用及其安全性。

艾司氯胺酮在体外与谷氨酸NMDA受体的亲和力是R-氯胺酮的4倍，被认为具有更强的抗抑郁作用和更低的副作用［23］，SARTORIUS等［24］回顾了利用艾司氯胺酮联合丙泊酚作为ECT麻醉剂后发现，在混合麻醉剂中，丙泊酚剂量越高，癫痫发作质量越差，且意识恢复时间与年龄存在相关关系，可见，可将艾司氯胺酮作为ECT的潜在麻醉剂选择。但目前国内外尚无艾司氯胺酮用作ECT的麻醉剂的研究，多数研究选择将氯胺酮及艾司氯胺酮进行静脉输注或鼻内给药比较临床疗效。不同的麻醉剂选择各有优缺点，充分评估各类麻醉用药的特点及不良反应，有助于患者获得更好的治疗体验，提高对治疗的依从性，改善临床结局。

1.2 磁抽搐治疗磁抽搐治疗（magnetic seizure therapy，MST）利用强磁场脉冲来刺激大脑，类似于电抽搐治疗，通过强脉冲磁场，精准诱导“局灶性”脑区癫痫发作，影响大脑的电活动，且存在较少认知副作用，是一种潜在的替代治疗方法［25］。将20例TRD患者随机分到ECT组与MST组，结果显示两组患者的抗抑郁反应相似［26］。CHEN等［27］的荟萃分析中提到与ECT相比，接受MST的患者意识恢复时间及再定向时间更短，在即时记忆、延时记忆等多个认知领域表现更好，在一项纳入67例抑郁患者的研究［28］中，中低频的MST对于改善患者的自杀意念具有优势，应当进一步与ECT改善自杀意念进行双盲实验比较。JIANG等［29］纳入了3项研究比较ECT与MST的疗效，由于纳入研究中的数据基线存在偏差，采用的神经心理测试量表未经验证，未得出有效的比较结果。尽管有报道提出MST对于抑郁患者认知功能的影响较小，尚没有充分的证据推荐将MST更多应用于临床治疗中，已有的MST研究样本量较小，开放标签研究较多，缺少高质量的RCT研究，实验设计需要进一步完善，并与ECT及经颅磁刺激治疗等进行比较以验证疗效。

1.3 经颅磁刺激治疗近10年，较多学者对标准经颅磁刺激治疗（transcranial magnetic stimulation，TMS）进行了优化和探索，运用多模式治疗抑郁症，如深部经颅磁刺激（dTMS），加速经颅磁刺激（aTMS）及间歇爆发抑制（iTBS）等。2021年一项网状meta分析［30］指出rTMS、aTMS和双侧iTBS被证实对TRD患者有效，关于不同的经颅磁刺激的刺激模式治疗难治性抑郁症目前研究较为多样化，具体疗效不一。

1.3.1 rTMS治疗TRD重复经颅磁刺激（repeti⁃tive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是以重复的形式向脑区传递脉冲刺激，调节皮质的兴奋性，是目前最为常用的治疗模式，通常认为高频刺激（＞5 Hz）具有兴奋性并会导致神经去极化，而低频刺激（≤ 1 Hz）抑制组织中的神经放电。

目前临床应用较多的刺激方案是左背外侧前额叶高频的刺激方案联合抗抑郁药物治疗难治性抑郁症，高频rTMS的增效抗抑郁效果确切，而加速经颅磁刺激（accelerate transcranial magnetic stimulation，aTMS）、sTMS、LF-L rTMS与伪刺激组相比没有显著优势［25］。越来越多的国家将rTMS作为一种可替代的治疗方案，CANMATE指南提出可在一次MDD治疗失败后启动rTMS治疗，尽管rTMS较ECT对抑郁患者的认知影响较小，但临床症状缓解率达30%～40%［31］，但低于ECT的缓解率依然无法满足患者的治疗期待，需要多模式的刺激方案来提高TMS的临床有效率及缓解率。

1.3.2 aTMS治疗TRDSONMEZ等［32］认为短时间内重复刺激、缩短刺激间隔或带来更好的疗效，aTMS能更好突破传统TMS的局限性，aTMS能减轻抑郁程度，但与rTMS相比未见显著差异。aTMS与rTMS一样安全和有效，但治疗频率更高，需至少在2周内需达到15次治疗显示出更好的应答率［33］。迄今为止，大多数aTMS缺少强有力的纵向评估，开放标签实验并不能充分说明aTMS的有效性，无法为其临床推广提供支持依据。

1.3.3 dTMS治疗TRD深部经颅磁刺激（deep transcranial magnetic stimulation，dTMS）利用H形线圈刺激脑区，刺激位置更深，强度衰减率更低。ROTH等［34］运用H1线圈，以不同间隔天数的模式治疗TRD，纳入111例患者，平均缓解率50.5%，每2 d 1次，治疗的缓解率较其他治疗方案高，达56.3%，对比既往同等刺激频率下“8”字线圈34.5%的缓解率，优势突出，dTMS在短时间内能产生更好的抗抑郁效应，是有效且可耐受的治疗方法，H1线圈治疗TRD更具前景。

1.3.4 iTBS治疗TRD加拿大神经学家托马斯提出了间歇性θ脉冲刺激（intermittent theta-burst stimulation，iTBS），多项研究探讨了其对TRD患者的治疗。日本学者在比较高频rTMS与iTBS后认为，iTBS因较低的刺激强度、更长的刺激时间与高频rTMS相比，是TRD更好的治疗手段［35］。国内学者在对TRD患者治疗的事后分析中发现，iTBS对自杀症状有着显著改善，而iTBS的抗抑郁效果可累计到治疗后3个月，与之对比，单次输注氯胺酮疗效未能维持到治疗后1个月［36］。BLUMBERGER等［37］进一步对iTBS的刺激模式进行了探索，比较每天1 200次脉冲或每天两次600次脉冲的治疗，未见显著差异，可见改变刺激模式，不改变刺激串总量并不能增加疗效。而COLE等［38］提出Stanford Neuromodulation Therapy（SNT），纳入的21例TRD患者，有19例（90.5%）达到了临床治愈，且没有出现认知功能受损，在为期4周的随机双盲实验中，与伪刺激组相比，蒙哥马利量表的平均减分率为52.5%，显著减少了TRD患者的抑郁症状，并缩短了治疗时间。目前国内开展SNT治疗的甚少，唐乃龙等［39］进行了开放标签研究，实验对象为首发抑郁症患者。对于TRD治疗，国内尚无文献报道。SNT无疑是一种潜在的治疗方法，目前研究的样本量较少，未来需要更多的研究，甚至开展多中心的研究去进一步验证疗效及安全性，或许能为TRD带来新的抗抑郁治疗选择。

1.4 tACS治疗TRD经颅交流电刺激（transcra⁃nial alternating current stimulation，tACS）通过传送到头皮的正弦交变电流，影响皮质神经元，被认为可以诱导大脑振荡和诱导长期突触可塑性来调节大脑功能，进而调节认知过程［40］。WANG等［41］采用77.5 Hz的tACS治疗首发未用药的抑郁患者发现，与假刺激组相比，真刺激组在第4周、第8周显示出更好的抗抑郁效果，缓解率更高，对于MDD患者尚未进行研究说明。ALQASEM等［42］认为tACS对存在认知缺陷的老年患者的工作记忆改善有益，但缺乏对于TRD治疗的探讨，tACS尚不能使TRD患者从中获益。tACS增强γ震荡诱导长时程抑制影响神经可塑性，且γtACS增强了iTBS治疗的应答率［43］，虽目前尚无研究说明tACS对TRD的疗效，但少量研究已初步表明其抗抑郁效果，tACS对大脑神经可塑性、认知功能方面的影响提示可将其作为增效TRD抗抑郁治疗的潜在选择，未来需开展更广泛的研究实践进行探讨并进行成果转化。

1.5 tDCS治疗TRD经颅直流电刺激（transcra⁃nial direct current stimulation，tDCS）通过头皮电极施加0.5～2 mA直流电来改变皮质组织的兴奋性，阳极产生去极化，阴极产生超极化，重复刺激达累积效应而达到治疗目的［44］。一项纳入578例患者的研究中，tDCS在第6周达到最佳抗抑郁效果，较伪刺激组疗效维持到10周内，双相抑郁患者需要更长的治疗时间［45］。tDCS治疗TRD多为开放标签研究，且多联合药物及心理治疗等进行观察，现有的一些RCT研究［44-47］未能说明tDCS在抗TRD治疗方面具有显著优势，联合心理治疗［48］疗效仅持续到治疗后1个月，但由于是开放标签实验，证据质量欠佳。tDCS对TRD的治疗具有一定疗效，便携性、短治疗时间及易坚持性提示其具有开展家庭治疗的潜力，或许能作为TRD维持期治疗的辅助手段。

1.6 经颅超声刺激经颅超声刺激是一种空间分辨率高、穿透深度好和非侵入性的神经刺激技术，可作为神经调控治疗的手段。高强度超声因其高能量的特性可用作热消融，用于调节神经功能的是低强度超声波，产生的能量较低，较为安全。通过经颅超声刺激右额颞叶发现抑郁患者的情绪得到了改善［49］。HUANG等［50］发现经颅超声可局部开放血脑屏障内壁细胞的连接，改变血脑屏障的通透性，与微泡载药技术结合，有利于抗抑郁药物达到靶向脑区，更好发挥抗抑郁效果，或可以使抗抑郁治疗无应答的患者从中获益，改善TRD的治疗现状。当然，目前针对经颅超声刺激的临床研究较少，需要更加充分可靠的研究来证实其机制并探讨其用于抗TRD治疗的可能性。

2 功能神经外科用于TRD

2.1 深部脑刺激治疗多年来，深部脑刺激治疗（deep brain stimulation，DBS）一直作为难治性抑郁症最后的治疗手段，DBS技术将电极植入特定的大脑区域，释放电刺激影响大脑功能，从而达到抗抑郁的效果，通过类似起搏器的刺激器接收刺激，再利用神经影像学检测该区域［51］。我国学者［52］跟踪分析了不同目标TRD患者行DBS治疗后的结构连接模式发现，以皮质、纹状体、丘脑和内侧前脑束为DBS目标的激活表现出重叠，存在不同的途径的调节，其中，布罗德曼10区和杏仁核是与所有DBS目标相关的枢纽结构，可能介导了DBS的抗抑郁效果。FIGEE等［53］回顾了DBS用于治疗TRD的靶点及网络后认为，DBS是一种安全有效且耐受性良好的治疗TRD的方法，在治疗初期充分调整参数后，治疗平均缓解率有望达到50%，在接受胼胝体下扣带皮层DBS治疗的200例患者中，应答率达20%～82%，85例接受腹侧囊/腹侧纹状体靶点治疗的患者应答率为23%～75%，而53例接受内侧前脑束靶点的患者应答率为0～100%，但由于是开放标签研究，患者个体差异及研究存在的异质性，需要对治疗参数进行更加大范围的校正，这限制了结果的推广，需要新的方法来精准定位并确立更适应的参数范围，发展先进的神经影像探测和定位技术对个体化的DBS靶向治疗尤为重要。

2.2 迷走神经刺激术迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）已被欧洲国家批准作为难治性抑郁症的一种侵入性治疗方法，通过刺激颈部的迷走神经，向大脑传递信号，从而影响神经调节及调节情绪［54］，作为TRD的辅助治疗有效且可耐受。研究［55］观察VNS作为常规抗抑郁治疗的辅助手段发现，相较于对照组常规治疗，增加VNS的治疗组有效率及缓解率均高于对照组，将VNS与伪刺激进行对照研究，并未发现VNS具有显著优势［56］。周晶晶等［57］对5例TRD患者实行VNS治疗后，随访6个月后4例患者达治疗有效，1例缓解，均未出现不良事件，证实了VNS对TRD确有疗效，纳入的样本量较少、缺乏对照是该研究的局限性。对于VNS的疗效需要更好的盲法设置研究及更长的随访观察时间，且VNS是侵入性治疗手段，临床医生在选择治疗手段时，有所顾虑，临床应用较少。

3 中医治疗用于TRD

针刺可以增加海马的神经可塑性，减少大脑炎症，从而改善抑郁症状，一项meta分析［58］表明针刺次数的增加与抑郁症状严重程度下降存在相关性，由于纳入的研究大多存在盲法偏倚风险，缺少试验后随访，研究对象多为中国人群，尚不清楚在其他人群的临床疗效。国内学者［59］在研究针灸次数与抗抑郁效应之间的剂量关系发现，8次针灸治疗后，HAMD评分显著下降，36次治疗后，对于抑郁症状的改善达峰值。将针灸作为抗抑郁治疗的辅助治疗可以提高抗抑郁治疗的疗效，但现有证据质量较低或中等，缺乏安慰剂组的比较［60］。另一meta分析［61］显示，与传统针灸比较，电针联合抗抑郁药治疗的疗效更佳。目前针灸用于TRD的治疗多为辅助治疗，缺乏单独运用的疗效分析，其增效的原理尚不清楚，现有的研究证据质量较低，缺乏设计充分的随机对照研究论证针灸治疗的疗效。缺乏传统艾灸、拔罐、穴位按摩等中医非药物治疗手段用于TRD治疗的研究证据。

4 心理治疗用于TRD

在一项头对头的随机对照研究［62］中，正念疗法与认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）两者在干预后及随访期治疗效果相当，贝叶斯分析进一步支持了两者没有差异的假设，而未对纳入的对象患病严重程度进行详细说明。基于正念的认知疗法可减少抑郁患者的抑郁症状、减少自杀意念［63］，同样在此项研究中，未对抑郁严重程度进行说明。而CBT对于围产期女性的焦虑抑郁改善，短期及长期均有所改善［64］。虽然心理治疗在治疗难治性抑郁症方面一直备受关注，但是对于难治性抑郁症的心理治疗研究较少，心理治疗对象多为轻、中度抑郁症，或常用于如孕妇、青少年等特殊人群，在成年人难治性抑郁症增效中证据较少。

5 其他治疗

光照疗法利用人工光源模拟阳光的疗法，以纠正生物钟和改善情绪，在季节性抑郁症中，光照疗法被认为是一线治疗，光照强度需达2 500～10 000 lux，光照时间需30～60 min以上通常被认为有效，复发后，需要更长期的干预及预防［65］，而在非季节性抑郁患者中，光照疗法的抗抑郁效果仅达轻至中度。90%以上的抑郁患者存在睡眠问题，睡眠剥夺疗法在指剥夺患者整夜的睡眠或部分睡眠，通过跳过整夜睡眠或在一夜中早期醒来改善情绪，尚不清楚其确切的机制，一项系统综述［66］分析29项研究后认为，与不使用睡眠剥夺的对照组相比，应用睡眠剥夺治疗的MDD患者在症状变化及全因停药方面未见显著差异，当前睡眠剥夺疗法多为基础实验，作为TRD治疗的辅助手段的研究几乎没有。尚无充分证据支持可将光照疗法及睡眠剥夺疗法用于TRD的治疗，TRD的治疗也需要更加有效的方法改善临床结局。

6 总结与展望

综上所述，本文对现有的非药物治疗手段进行概述，越来越多的临床工作者着眼于非药物治疗，并将其应用在TRD的治疗中，物理治疗体现出独特的优势及不可或缺性。双侧额颞叶ECT治疗目前依然是疗效最好、接受度较广的治疗手段，现有研究调整刺激电量及选择不同的麻醉剂以期减少不良反应，减轻对认知功能的损害。rTMS治疗被证实有疗效并通过了美国食品安全局的认证，iTBS也显示出不错的疗效，目前仍需对TMS治疗参数进行革新尝试以提升疗效。心理治疗目前多作为轻中度抑郁症的辅助治疗手段，新兴的治疗手段，如光照疗法、中医治疗可作为辅助增效治疗手段，疗效有待验证。当然，非药物治疗在实际应用中也会面临一些新的挑战。

首先，个体差异影响脑影像技术对治疗靶点的精准定位。个体之间的大脑解剖学结构、功能及治疗反应方面存在显著差异，解剖学差异可能会影响磁共振成像或其他脑影像技术的结果，靶点的确切位置可能因个体而异，准确的靶点位置可以影响治疗的有效性。个体差异可能导致在特定任务或状态下，脑区的活动强度或模式不同，将这些复杂脑功能信息转化为物理治疗的具体参数仍是一个复杂的问题，同时靶向精准治疗所带来的技术安全与伦理问题需要被考虑，需要探索不同的刺激位置来取得最佳的治疗效果。脑影像技术可以用于监测治疗前后的大脑活动变化，以确定是否需要调整治疗靶点或方法。在治疗过程中，患者对于治疗的需求和反应不尽相同，了解个体差异可以帮助医生更好地调整治疗计划，以提供更有效和个性化的治疗。

其次，药物与非药物治疗的有效结合方案尚不清楚。药物治疗和非药物治疗可能存在相互作用和副作用，医生需要密切监测患者的反应，及时调整治疗计划，药物治疗和非药物治疗结合的合适时机难以确定，治疗适宜性需要基于患者个体情况、疾病特点、环境影响因素和治疗反应来确定，及时评估联合治疗的安全性及耐受性，目前缺少简便通用的评估工具来跟踪患者的症状和生活质量。另外，物理治疗通常比药物治疗更昂贵，且受限于开展物理治疗的设施、地点和人员要求，对患者的依从性要求较高，并且可能需要更多治疗时间，影响患者选择适应的治疗方案。而急性期住院的患者，需要充分评估治疗开展的适应证及制定不良反应及事件的应对措施。尽管联合治疗可以在短期内显著改善症状，但如何维持长期的疗效仍然是一个亟需解决的问题，患者可能需要定期和更加规律的随访及治疗。

最后，缺乏完善的指南及专家共识来指导非药物治疗的开展。治疗方法的多样性和不确定性，对于不同患者，哪种方法最有效仍不清楚。缺乏统一的指南和专家共识，导致医生在选择治疗方法时可能感到困惑，不同的医生和医疗机构可能选择的治疗参数不同，患者难以获得最适合的治疗。标准化的治疗方案包括更精确的刺激电极放置、刺激强度和治疗频率等，以期达到个体化及分层医疗。在质量控制和监管方面也会存在问题，没有标准化的治疗方法，难以衡量治疗的质量和效果，可能影响患者的安全和治疗效果。

总之，非药物方法治疗TRD的未来充满了潜力。通过个性化治疗、科学研究的深入、创新技术的发展和更广泛应用，我们有望提高治疗难治性抑郁症的缓解率，并提供更多的选择和希望给那些受抑郁症困扰的患者。