肺腺癌脑转移的诊疗进展

武晓旭 张俊萍

肺癌包括小细胞肺癌及非小细胞肺癌(non-small cell lung concer,NSCLC),其中NSCLC约占85%[1]。肿瘤局部复发和远处转移是影响患者生活质量并缩短其生存期的主要原因。在NSCLC中,约11%的腺癌患者初治时可发生脑转移,而在小细胞肺癌中,约10%的患者初诊时合并脑转移,在治疗过程中其发生率高达40%～50%[1]。脑转移瘤包括脑实质转移(brain parenchymal metastasis,BPMs)及脑膜转移(leptomeningeal metastasis,LM)。LM对于肺癌患者而言是灾难性并发症,此类患者预后较差,未经治疗的 BPMs 患者中位总生存期(middle overall survival,mOS)仅为2～6个月,而未接受治疗的LM患者mOS仅为4～6周[2],是肺癌患者死亡的主要原因。因此,预防肺腺癌患者脑转移可能是改善此类患者生存期的重要手段。近年来随着对脑转移研究的不断深入,诊断方法及治疗技术也逐渐完善,全脑放射治疗、分子靶向治疗、抗血管生成治疗及免疫治疗逐渐进入人们的视线,为使肺癌脑转移患者受益。

1 诊断

1.1 临床表现与影像学检查 BMPs和LM的临床表现既有共同之处,也有各自的特征。二者都会出现颅高压症状(头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿),但是,BPMs患者又具有其特殊的的局灶性症状和体征,包括性情改变、反应迟钝、痴呆;癫痫发作;感觉、运动障碍;视野损害等。而LM患者,其临床症状比较复杂,并因肿瘤侵犯部位不同而变化,缺乏特异性,表现为:(1)脑部症状:癫痫发作,意识下降;视乳头水肿。(2)颅神经受累:复视;听力下降;面神经麻痹等。(3)脊髓症状:截瘫,二便障碍,神经根痛等[1-3]。影像学方面,颅脑增强MRI是对疑似脑转移患者的神经放射学评估的金标准。典型脑转移瘤MRI 可见占位效应,周围伴水肿。相反,LM 往往不表现占位效应,多为大脑半球和颅神经的线样或结节样强化。颅脑CT较MRI不敏感,应限于有MRI禁忌证的患者。正电子发射断层显像技术[18F]-fluorodeoxyglucose (FDG-PET)是颅外肿瘤PET显像中应用最广泛的显像剂,与CT相比,它可以检测到更多的颅外转移,从而提高分期的准确性,特别是在患有不明原发肿瘤的脑转移患者中。然而,正常脑的区域性高FDG摄取极大限制了FDG-PET检测脑转移的灵敏度。故在包括脑转移瘤在内的脑肿瘤患者中MRI优于FDG-PET[4-6]。

1.2 脑脊液检测及其意义 已知脑转移诊断的金标准是脑脊液细胞学阳性。但脑脊液细胞学检测的敏感度在第一次腰椎穿刺时仅为44%～67%,在反复取样后提高到84%～91%[6]。然而,随着二代测序技术的发展,脑转移患者的早期诊断率得到提升。

传统的液体活检标本为外周血,但由于血脑屏障的存在,血浆对脑转移患者ctDNA的检出率较差,研究表明脑转移患者脑脊液的ctDNA检出率及突变丰度均优于外周血,分别是(81.5% vs 62.5%、43.64% vs 4.58%),并在脑脊液细胞学结果持续阴性的患者中脑脊液 ctDNA具有一定的诊断能力[7-8]。此外,与血液相比,脑脊液中除表皮生长因子(EGFR)突变之外,还可检测出KIT、PIK3CA、PTEN、STK11等基因的突变。而与BPMs相比,在脑脊液cfDNA中,LM患者更易检测到罕见的EGFR突变(G719A、L861Q、L703P和G575R),为(54.5% vs 10%)[9]。而除了脑脊液特有突变之外,与血液或肿瘤组织相比,脑脊液中同时出现EGFR/RB1双重阳性和EGFR/TP53/RB1三重阳性频率较高,后者约占所有EGFR阳性肺腺癌的5%,而这些共突变与小细胞肺癌(SCLC)转化(7/39例,18%)和低存活率(38%)相关[10-11]。并发现在脑脊液中还检测到CTNNB1和EGFR共突变、CDKN2A缺失和EGFR扩增,均为肺腺癌脑转移预后不良因素[12-13]。而与原发肿瘤组织相比,脑脊液 ctDNA检出率显著低于原发肿瘤组织(59.09% vs 91.84%),目前基于颅内最大病灶直径、所有颅内病灶与脑室最短距离构建出一种多元预测模型,通过此模型,脑脊液 ctDNA的检出率由58.18%显著提高到81.81%,可使脑转移NSCLC患者避免不必要的检查,最大程度地提高脑脊液 ctDNA检出率,可使患者临床获益最大化[14]。

然而,除了运用脑脊液基因检测进行早期诊断、精准治疗及分析患者预后之外,还可在治疗过程中通过动态监测脑脊液基因突变丰度来评估疗效。

2 治疗

除局部手术及放射治疗外,化疗、靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成也可用于肺腺癌脑转移患者,治疗方案的选择,需根据患者基本情况,如病理类型、基因检测结果、身体状况及既往治疗情况进行评估,以改善生存质量和延长生存期。

2.1 手术 脑转移瘤可引起颅内高压、脑水肿等压迫症状,同时可能出现局灶性神经功能障碍及癫痫发作等症状,而就单个脑转移瘤,手术切除则是最好的治疗方式,可迅速缓解上述症状。对于有症状且脑转移灶数目≤3个的脑转移患者可选择局部手术治疗;若肿瘤最大直径>3 cm者,一般不适合放射治疗,宜首选手术;而对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤,原则上不首选外科手术。对于LM的患者来说,可植入Ommaya储液囊行鞘内化疗,若合并脑积水的患者,可行脑室-腹腔分流术以降低颅内压、缓解症状,但其可能会增加肿瘤腹腔转移的风险[15]。

2.2 放射治疗 除手术治疗外,放疗也是局部治疗的主要方法之一,可缩小脑转移瘤病灶并可缓解其导致的压迫症状。立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)对于病变较大(直径>3 cm)或病变靠近危险结构的患者(如脑干或预照射患者)优先。既往研究表明,SRS对于脑转移病变数目有限的患者,具有较好的局部控制和功能状态,对于单发脑转移瘤患者,生存期延长[16]。而对于超过4个转移瘤的患者,其证据有限。研究显示SRS治疗1～3个脑转移瘤和4～10个转移瘤的总生存期方面没有区别,但4～10个转移瘤患者接受治疗后发生新的脑转移的可能性更大[16-18]。全脑放射治疗(whole brain radiotherapy,WBRT)用于局部治疗后的巩固治疗,或多发性脑转移的患者[5]。Brown等[19]研究称WBRT与SRS相比,虽然患者mOS无明显差异,但患者认知功能下降在WBRT后更为明显。有研究称保护海马WBRT治疗,可以减轻WBRT对于认知功能的影响,但仍还需大量研究数据证明[17]。

目前针对放疗联合全身治疗的应用也得到广泛研究,联合作用使血脑屏障通透性增加,使得药物更好的发挥作用。一项针对EGFR突变NSCLC BPM患者出现脑转移时接受不同的治疗方案的回顾性研究表明,SRS序贯TKI治疗组、WBRT后序贯TKI组及TKI后序贯SRS/WBRT组,其mOS分别为46个月、30个月和25个月(P<0.001),表明预先使用EGFR TKI与较低总生存期(OS)相关,而SRS序贯EGFR TKI组OS最长,获益更多[20-21]。另有研究分析了ICI+SRS的治疗效果及给药时机,同时应用SRS+ICI治疗显著延长了mOS 12.9 vs 14.5 vs 24.7个月(单独SRS vs非同时SRS+ICI vs同时SRS+ICI),表明同时应用免疫及SRS治疗比序贯更能改善患者OS[22-23]。而对于抗血管生成药物来说,WBRT/SRS联合贝伐单抗组的总体ORR和DCR分别为57.1% 和100%,放疗的总体疗效得到改善,并减少了BPM的肿瘤周围水肿,同时也没有增加颅内出血的风险[24]。

2.3 全身化疗及鞘内注射化疗 传统观点认为,由于血脑屏障的存在,脑脊液中化疗药物浓度较低,治疗效果一般。但对无症状及未检测到基因突变的肺腺癌脑转移患者来说,化疗仍然是综合治疗中不可或缺的重要手段。培美曲塞作为NSCLC一线化疗药物,具有良好的细胞毒性,其对颅内病灶有控制作用。在一项评估培美曲塞+顺铂一线治疗NSCLC多发性无症状脑转移患者疗效的研究中,颅内反应率为41.9%,颅外反应率为34.9%[25]。而就LM来说,鞘内化疗也是一种重要的治疗手段。鞘内化疗绕过血脑屏障,可直接进入CSF,是一种局部治疗,可避免全身化疗带来的不良反应。常见的鞘内注射药物为甲氨蝶呤、阿糖胞苷及塞替派,但其对NSCLC-LM效果一般。Fan等[26]研究表明鞘内注射培美曲塞的mOS为9个月(6.6～11.4个月),临床反应率为84.6%,可有效缓解患者神经系统症状,促进脑脊液细胞学转阴,并表明50 mg为推荐剂量,其安全性可控,可作为靶向治疗失败后的有效治疗方案。

2.4 靶向治疗 靶向治疗是最重要的治疗手段,其出现将NSCLC带入了“精准治疗”的时代,常见的有EGFR突变及ALK突变。

2.4.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs):EGFR是肺腺癌最常见突变基因,更易出现脑转移。一代(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)及二代(阿法替尼)EGFR-TKIs对NSCLC脑转移疗效有限,且容易发生耐药。但相关研究表明,厄洛替尼较吉非替尼CSF渗透率高,临床获益更大[27-28]。阿法替尼CSF渗透率为(2.45 ± 2.91)%,客观缓解率(ORR)为27.3%,中位无进展生存期(progression-Free-sunival,PFS)和mOS为2.0、3.8个月,可有效治疗肺癌脑转移[29]。奥希替尼作为三代TKI药物,有更高的血脑屏障穿透率。研究显示,在治疗 T790M突变阳性的NSCLC脑转移患者中,奥希替尼组中位PFS 较铂加培美曲塞组明显延长,3 级或更高级不良事件发生率更低[30]。BLOOM研究结果显示,既往应用EGFR-TKIs治疗后进展且伴有LM的NSCLC患者,后续应用奥希替尼治疗的颅内ORR为62%,颅内缓解时间为15.2个月[31]。除奥希替尼外,阿美替尼是国内首个第三代 EGFR 靶向药,在治疗脑转移方面,ORR 为 61.5%,影像也证实,在治疗后的6周及12周,脑转移瘤显著缩小甚至消失。但其对脑转移的控制能力较奥希替尼差,且3 级及以上不良反应发生率高[32-33]。同样作为三代TKI药物,伏美替尼在EGFR T790M突变NSCLC脑转移患者中表现出较好疗效,颅内 ORR为66%,中位PFS为11.6个月,安全性可控[34]。FAVOUR 1研究显示伏美替尼在EGFR ex20ins NSCLC中显示良好的抗肿瘤活性,未见≥3级不良反应,但对脑转移患者数据上缺乏,期待进一步研究[35]。

2.4.2 间变淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lympoma-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKI):ALK是肺腺癌另一常见突变基因,易出现脑转移。目前临床上常用的一代ALK-TKI是克唑替尼,早期研究表明,与化疗组相比,克唑替尼组患者的PFS 和 OS 更长。但患者易在短时间内出现耐药,并出现新发颅内进展[36]。而作为二代ALK-TKI的赛瑞替尼更易透过血脑屏障,ASCEND-7研究表明,无论BM患者之前是否接受过放疗及ALK-TKI治疗,赛瑞替尼 750 mg对其均有较好的颅内控制率及疾病控制率,对LM患者来说,其全身ORR为16.7%,无病生存期(DCR)为66.7%,mOS为7.2个月[37]。ASCEND-8研究中对基线有脑转移的ALK阳性NSCLC患者采用赛瑞替尼450 mg治疗,其ORR为75.0%,DCR为91.7%,高于750 mg治疗的ORR和DCR(52.4%和76.2%),3年PFS高达58.9%,并表现出较低的胃肠道不良反应,安全性显著提升[38]。劳拉替尼与克唑替尼相比,同样作为一线治疗,劳拉替尼组表现出较高的颅内控制率及疾病控制率,颅内ORR为(82% vs 23%),颅内完全缓解(CR)率为(71% vs 8%)[39]。但其对于合并LM数据尚缺乏,仍需进一步研究。

2.5 抗血管生成治疗 贝伐珠单抗对肿瘤新生血管的形成具有抑制作用,同时可以增加血脑屏障的穿透性。目前有研究表明贝伐珠单抗对BM及LM有一定治疗作用,并且不会增加脑转移患者的出血风险[40]。同时试验表明贝伐珠单抗联合EGFR-TKI 疗效更佳,EGFR-TKI 联合贝伐单抗与单用贝伐珠单抗相比,颅内ORR为66.1%,颅内缓解期为14个月,OS为29.6个月,均明显增加[41]。此外,贝伐单抗通过抑制 VEGF,对脑部坏死区周围的血管发挥作用,减轻脑放疗后脑组织水肿,对放射性脑坏死也有一定作用[42-43]。所以,贝伐珠单抗可作为肺腺癌脑转移患者的另一治疗选择。

2.6 免疫治疗 大脑为体内的“免疫豁免”器官之一,由于血脑屏障的存在,导致免疫细胞无法穿透大脑。但随着对肿瘤免疫微环境的研究,这种传统观点已经被打破。肿瘤脑转移时,血脑屏障遭到破坏,随着外周血循环中多种免疫细胞浸润,肿瘤免疫微环境发生巨大变化。而随着连接中枢神经系统及颈深淋巴结的淋巴管的发现,更加解释了免疫检查点抑制剂作用于脑转移瘤的机制:一方面,免疫检查点抑制剂可能依赖于从颅外肿瘤和淋巴组织(如外周颈深淋巴结)中成功激活的循环T细胞,穿过血脑屏障,作用于脑转移瘤;另一方面,一些治疗性抗体可直接穿透血脑屏障并作用于脑转移瘤中的常驻T细胞以发挥抗肿瘤作用[44-45]。Checkmate 017和057 Ⅲ期试验证明了纳武单抗作为NSCLC二线治疗的疗效,其中包括了无症状脑转移的患者,且并没有发现严重的并发症[46]。研究表明,帕博利珠单抗联合化疗(培美曲塞铂类)可显著延长脑转移患者的 PFS(9.0个月vs 4.9个月)和OS(22.0个月vs 10.7个月)[47]。OAK 研究表明,阿特珠单抗在治疗无症状脑转移患者中,其mOS较多西他赛组长(16个月 vs 11.9个月)[45-48]。细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4抑制剂伊匹单抗作为单药治疗NSCLC脑转移的疗效研究有限。期待进一步的临床试验来验证免疫疗法的疗效性及安全性。

综上所述,脑转移是导致肺癌患者死亡的主要原因,而LM由于发现的较晚,预后尤为差。癌症的早期诊断对肿瘤患者的预后及5年生存率有着重要的作用,随着液体活检的发展及不断应用,脑脊液ctDNA检测相对提高了脑转移瘤患者的早期诊断率,同时利用二代测序为患者提供了精准的治疗依据,根据基因检测结果,精准选择靶向及免疫治疗药物,能够延长患者的生存期。然而目前针对脑转移患者脑脊液基因检测的研究进展及临床应用结合较为有限,仍然需要进一步研究来提高其敏感度及精密度,充分发挥基因检测在早期诊断及精准治疗中的价值,为脑转移患者带来新的希望。