YKL40在脑膜瘤患者外周血中的表达及对术后脑水肿加重的影响

邓任强 郭智霖 梁定兴 吴运桥

【摘要】目的探討甲壳质酶蛋白40（YKL40）在脑膜瘤患者外周血中的表达及对术后脑水肿加重的影响。方法选取2020年1月—2023年1月海南西部中心医院诊治的120例脑膜瘤患者作为观察组，其中术前术后均未出现水肿作为观察Ⅰ组，术前无水肿术后出现水肿作为观察Ⅱ组，术前有水肿术后无加重作为观察Ⅲ组，术前有水肿术后加重作为观察Ⅳ组，同期健康体检者120例作为对照组。对比两组血清YKL40水平。结果观察组术前、术后3 d、术后7 d、术后14 d血清YKL40水平显著高于对照组（P＜0.05）；观察组术后3 d血清YKL40水平高于术前，术后7 d、术后14 d显著降低（P＜0.05）；在不同时间点，观察Ⅰ组至观察Ⅳ组血清YKL40水平均呈升高趋势（P＜0.05）；120例脑膜瘤患者术后出现脑水肿加重32例，发生率为26.67%（32/120）；Logistic回归模型分析，肿瘤部位在窦镰旁、术前YKL40水平升高是脑膜瘤患者术后脑水肿加重的危险因素，术前瘤周水肿是脑膜瘤患者术后脑水肿加重的保护因素（P＜0.05）；YKL40及联合预测模型评估脑膜瘤患者术后脑水肿加重的AUC值分别为0.765、0.854，联合预测模型评估的AUC值高于YKL40单独评估的AUC值（Z=2.318，P=0.021）；YKL40连续变化与脑膜瘤患者术后脑水肿加重发生率存在非线性剂量反应关系（χ2=12.000，P=0.003）。结论脑膜瘤患者外周血YKL40水平升高，且异常升高的YKL40与患者术后脑水肿加重有关，提示对于YKL40＞20 ng/L的患者应警惕术后脑水肿加重的风险。

【关键词】甲壳质酶蛋白40；脑膜瘤；术后脑水肿加重；显微外科切除术

【中图分类号】R739.41；R651【文献标志码】A【文章编号】16727770（2024）02017206

Expression of YKL40 in peripheral blood of patients with meningioma and its effect on postoperative cerebral edema aggravation  DENG Renqiang， GUO Zhilin， LIANG Dingxing， et al. Department of Neurosurgery， Hainan Western Central Hospital， Danzhou 571700， China

Abstract： ObjectiveTo investigate the expression of chitinase protein 40（YKL40） in peripheral blood of patients with meningioma and its effect on postoperative cerebral edema. MethodsTotal of 120 patients with meningioma diagnosed and treated in Hainan Western Central Hospital from January 2020 to January 2023 were selected as the observation group， and the observation Ⅰ group refered to the patients who had no edema before and after the operation. The observation Ⅱ group refered to the patients who had no edema before the operation but developed edema after the operation. The observation Ⅲ group refered to the patients who had edema before the operation but it did not worsen after the operation. The observation Ⅳ group refered to the patients who had edema before the operation and it worsened after the operation. And 120 healthy subjects served as the control group. The serum YKL40 levels between the two groups were compared.  ResultsThe serum YKL40 level of the observation group was higher than that of the control group before surgery， 3 d after surgery， 7 d after surgery and 14 d after surgery（P<0.05）.The serum YKL40 level in the observation group was higher than that before surgery at 3 d after surgery， and decreased at 7 d and 14 d after surgery（P<0.05）. At different time points， the serum YKL40 levels in observation groups Ⅰ to Ⅳ showed an increasing trend（P<0.05）. Among 120 patients with meningioma， 32 cases showed increased cerebral edema after operation， with an

incidence of 26.67%（32/120）. Preoperative peritumoral edema was a protective factor for postoperative cerebral edema in patients with meningioma（P<0.05）. The tumor site was adjacent to the falx of the sinuses and the increased level of YKL40 before surgery was a risk factor for the aggravation of postoperative cerebral edema in patients with meningioma， and Preoperative peritumoral edema was a protective factor for postoperative aggravated cerebral edema in patients with meningioma（P<0.05）. The AUC values of YKL40 and combined prediction model for postoperative aggravated cerebral edema in patients with meningioma were 0.765 and 0.854， respectively， and the AUC values evaluated by combined prediction model were higher than those evaluated by YKL40 alone（Z=2.318，P=0.021）.There was a nonlinear doseresponse relationship（χ2=12.000，P=0.003） between the continuous change of YKL40 and the incidence of postoperative aggravated cerebral edema in meningioma patients. ConclusionThe level of YKL40 in peripheral blood increases in patients with meningioma， and the abnormal increase of YKL40 was associated with the aggravation of postoperative cerebral edema， suggesting that patients with YKL40>20 ng/L should be vigilant about the risk of aggravation of postoperative cerebral edema.

Key words： chitinase protein 40; meningioma; postoperative cerebral edema aggravated; microsurgical excision

腦膜瘤是一种常见颅内肿瘤，多发于女性，其中良性肿瘤约占90%［1］。显微外科切除术是目前治疗脑膜瘤的重要方式，尽管可有效切除病灶，但术后易出现并发症，如脑水肿、神经功能障碍等，其中脑水肿较为常见，不仅会导致颅内压增高，还可能破坏脑组织神经结构，是导致患者预后不良的重要因素之一［24］。因此，脑膜瘤患者应积极评估其术后脑水肿加重的可能性，以便及早采取防治措施。甲壳质酶蛋白40（chitinase protein 40，YKL40）在正常人体内由巨噬细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、软骨细胞、滑膜细胞等多种细胞分泌，在感染性疾病、心血管疾病、神经退行性病、恶性肿瘤等多种疾病中出现不同程度表达上调［58］。李炳臻等［9］的研究结果发现，血清YKL40水平与脑出血患者脑水肿程度呈正相关。但YKL40与脑膜瘤术后脑水肿加重的关系尚缺乏相关报道。本研究以2020年1月—2023年1月在海南西部中心医院诊治的120例脑膜瘤患者为研究对象，测定其手术前后血清YKL40变化，为临床探索术后脑水肿加重的有效治疗途径提供理论依据。现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料纳入120例为观察组，按照1∶1对年龄、性别资料进行匹配的同期健康体检者120例作为对照组。一般资料见表1。纳入标准：（1）观察组符合脑膜瘤诊断标准［10］，经头颅计算机断层扫描（computer tomography，CT）、磁共振或脑血管造影检查确诊，存在视野、视力、听嗅觉障碍，部分存在轻微疼痛，首次行显微外科切除术治疗；（2）对照组经检查无颅内肿瘤；（3）两组患者均知情本研究并签署同意书。排除标准：（1）既往颅内手术史；（2）合并其他部位良恶性肿瘤；（3）颅内感染；（4）颅脑损伤；（5）多发性脑膜瘤。本研究经海南西部中心医院医学伦理委员会审批通过（20191206131）。

1.2方法观察组在术前、术后3 d、术后7 d、术后14 d分别抽取外周静脉血3 mL；对照组只在体检当天抽取外周静脉血3 mL，因对照组为健康群体，水平相对稳定，不另增加检验次数。采用全自动离心机离心10 min，离心半径为10 cm，离心率为3 000 r/min，分离取上层血清。采用美国Thermo Scientific公司生产的MK3全自动酶标仪检测YKL40水平，试剂盒由仪器配套提供。

1.3观察指标（1）比较两组血清YKL40水平；（2）统计脑膜瘤患者术后脑水肿加重的发生率，判断标准：GE 64排多层螺旋CT（参数：管电压120 kV，电流200 mA， 层厚0.5 cm，层间距0.5 cm，螺距1.0）检查瘤周水肿，术前有瘤周水肿，术后水肿最大径增加＞2 cm或术前无瘤周水肿，术后出现脑水肿，且水肿最大径≥2 cm；（3）比较有无术后脑水肿加重患者的资料；（4）分析术后脑水肿加重的影响因素，并建立预测模型；（5）分析术前YKL40及联合预测模型评估术后脑水肿加重的价值；（6）分析YKL40与脑膜瘤患者术后脑水肿加重的关联性。

1.4统计学处理采用SPSS 25.0统计软件分析数据。计量资料以ShapiroWilk检验态性检验符合正态分布，以（x±s）的形式表示，采用独立样本t检验，方差不齐的采用t′检验；计数资料以例数（百分率）描述，采用χ2检验。采用二元Logistic回归模型分析术后脑水肿加重的影响因素，HosmerLemeshow拟合优度检验用于拟合优度。使用MedCalc软件绘制受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），分析术前YKL40评估术后脑水肿加重的价值。使用R语言rms包，采用样条函数与Logistic回归结合的限制性立方样条法分析YKL40与脑膜瘤患者术后脑水肿加重的剂量反应关系。均采用双侧检验，以P＜0.05为有统计学意义。

2结果

2.1一般资料两组年龄、性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2比较两组血清YKL40水平观察组、观察Ⅰ组、观察Ⅱ组、观察Ⅲ组、观察Ⅳ组、对照组间方差不齐，采用t′检验，观察组术前、术后3 d、术后7 d、术后14 d血清YKL40水平高于对照组（P＜0.05）。观察组术后3 d血清YKL40水平高于术前，术后7 d、术后14 d降低（P＜0.05）。在不同时间点，观察Ⅰ组至观察Ⅳ组血清YKL40水平均呈升高趋势（P＜0.05）。见表2。

2.3脑膜瘤患者术后脑水肿加重发生率120例脑膜瘤患者术后出现脑水肿加重32例，发生率为26.67%（32/120）。

2.4比较有无术后脑水肿加重患者资料有无术后脑水肿加重患者年龄、性别、肿瘤大小、病理分级、Simpson分级、术前癫痫、术中引流静脉损伤、合并疾病比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后脑水肿加重患者肿瘤部位在窦镰旁、术前、术后3 d、术后7 d、术后14 d血清YKL40水平大于术后无脑水肿加重患者（P＜0.05），术前瘤周水肿比例显著小于术后无脑水肿加重患者（P＜0.05）。见表3。

2.5分析脑膜瘤患者术后脑水肿加重的影响因素以术后是否出现脑水肿加重作为因变量，以肿瘤部位、术前瘤周水肿、术前YKL40水平作为自变量，纳入二元Logistic多因素回归分析（表4）。结果显示，肿瘤部位在窦镰旁、术前YKL40水平升高是脑膜瘤患者术后脑水肿加重的危险因素，术前瘤周水肿是脑膜瘤患者术后脑水肿加重的保护因素（P＜0.05）。见表5。建立Logistic回归模型：logit（P）=7.901+0.909×肿瘤位于窦镰旁0.977×术前瘤周水肿+0.222×术前YKL40水平，经HosmerLemeshow拟合优度检验显示，χ2=4.007，DF=6，P=0.460，拟合度较好。

2.6YKL40及联合预测模型对脑膜瘤患者术后脑水肿加重的评估价值YKL40及联合预测模型评估脑膜瘤患者术后脑水肿加重的曲线下面积（area under curve，AUC）值分别为0.765、0.854，联合预测模型评估的AUC值高于YKL40单独评估的AUC值（Z=2.318，P=0.021）。见表6、图1。

2.7分析YKL40与脑膜瘤患者术后脑水肿加重的关联性采用样条函数与Logistic回归结合的限制性立方样条法分析YKL40与脑膜瘤患者术后脑水肿加重的剂量反应关系，以肿瘤部位、术前瘤周水肿为调整变量，YKL40连续变化与脑膜瘤患者术后脑水肿加重发生率存在非线性剂量反应关系（χ2=12.000，P=0.003），曲线大致呈“J”形，当YKL40＜20 ng/L时脑膜瘤患者术后脑水肿加重风险显著降低。见图2。

3讨论

目前关于脑水肿加重的潜在机制尚未完全阐明，可能与多种因素有关，包括肿瘤部位、内分泌失调、血脑屏障损伤等［11］。脑水肿一般分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿，其中脑膜瘤术后脑水肿以血管源性水肿为主。脑膜瘤患者行显微镜切除术后，由于手术创伤等因素影响，血脑屏障相邻结构遭到破坏，毛细血管通透性增加，血管内血清蛋白、水肿液渗入神经细胞的细胞外空间，并在此积聚［12］。此外，脑膜瘤术后肿瘤压迫减轻，患者血脑屏障受到影响，诱发血管痉挛，这也是术后脑水肿加重的原因之一［13］。本研究显示，脑膜瘤患者术后出现脑水肿加重发生率达26.67%，与既往的统计结果相似［14］。多种细胞因子参与脑水肿的发生、发展进程［1516］，但临床尚缺乏预测脑膜瘤术后脑水肿加重的特异性生化标志物，筛选有效的生化指标对早期预防患者术后脑水肿加重具有积极意义。

YKL40是一种小分子糖蛋白，不仅能促进血管内皮细胞增殖、分化、迁徙、重构，而且可改变内皮细胞形态，影响机体血管的生成活性，从而在血管新生、组织血管化过程中发挥作用［17］。本研究发现，观察组手术前后YKL40水平均高于对照组，这与脑膜瘤患者瘤体及正常脑组织间有密集的软脑膜血管、血管丰富的特征相符［18］。观察组经显微镜切除术治疗，术后短时间内YKL40水平先呈现升高趋势，术后7 d开始下降，可能的原因是，手术虽然已将瘤体切除，但短时间内外周血YKL40水平仍处于较高的状态，加之手术创伤会加重局部炎症微环境，影响机体炎症应答，从而促进巨噬细胞产生YKL40，导致脑膜瘤患者术后外周血YKL40水平出现升高的情况，但随着創伤应激恢复，YKL40水平逐渐下降，且低于术前水平［19］。但本研究术后脑水肿加重与术后无脑水肿加重患者间术中引流静脉损伤情况比较并无差异，这可能与术中引流静脉损伤的整体发生率较小有关，医生的技术较高，经验丰富，术中精准判断及细致操作能较大程度上避免损伤引流静脉。但术后并发脑水肿加重患者的YKL40水平在手术前后均高于无脑水肿加重者，可能是因为YKL40高表达可造成黏着斑激酶酪氨酸pY861磷酸化，其下游的ERK1/2信号途径活化，导致血管通透性、血脑屏障通透性增强，致使血脑屏障被破坏［20］。且有研究显示，YKL40诱导内皮细胞血管发生的机制具有非血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）依赖性，提示当VEGF缺乏时，YKL40表现出补偿效应［21］。此外，YKL40可通过激活ERK1/2和JNK信号通路诱导白细胞介素8、趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein1，MCP1）等炎性因子的产生，加剧局部炎症浸润［22］。由此推测，YKL40参与脑水肿的发生过程与其介导的血管因子活性、炎症介质等有关。

脑膜瘤术后脑水肿加重的是多因素参与的过程，包括肿瘤位置、术前有无瘤周水肿等。肿瘤位置位于窦镰旁，此处的脑膜瘤多与硬脑膜粘连，血供丰富，易侵蚀颅骨近旁组织，致使脑组织缺血，而术后肿瘤压迫解除后静脉压力增加，血管通透性增强，血脑屏障被破坏，并刺激肿瘤引流静脉，致使血管痉挛，增加术后脑水肿加重风险。术前存在瘤周水肿的患者瘤周血脑屏障已遭到一定程度破坏，手术时并未进一步破坏瘤周水肿与正常脑组织间血脑屏障，而手术可解除手术肿瘤占位效应，降低瘤周水肿和正常脑组织间的压力差，因此术后脑水肿加重的风险相对较低。本研究经分析发现，在控制肿瘤位置、术前瘤周水肿的基础上，术前YKL40水平升高是脑膜瘤患者术后脑水肿加重的独立危险因素，且YKL40＞20 ng/L会增加术后脑水肿加重的风险。绘制ROC显示，YKL40预测术后脑水肿加重的AUC为0.765，价值一般；但其与常规危险因素联合构建的回归模型可将AUC提升至0.854，预测价值不容忽视，提示YKL40可能成为预测术后脑水肿加重的一个候选生物标志物。

綜上所述，脑膜瘤患者YKL40表达上调，且其异常上调会增加术后脑水肿加重的风险，该指标与常规危险因素联合可提高对术后脑水肿加重的评估价值。本研究着重关注血清YKL40对脑膜瘤患者术后脑水肿的影响，但未对同样可能发挥作用的手术相关因素进行研究分析，如不同术者、手术时间等，这是本研究的局限之处，在未来的研究中将纳入手术相关因素进行深入分析。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

［参 考  文  献］

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