体外心肺复苏对院外心脏骤停患者神经功能结局影响的研究进展

陈金玲，李斌飞，古 晨，廖小卒

院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest,OHCA）是全球严峻的公共卫生问题。美国每年OHCA 发病人数约35 万[1]，我国每年心源性猝死的总人数超过54 万[2]，目前实际人数可能更多。一旦发生心脏骤停(cardiac arrest, CA)，需要立即进行心肺复苏术（cardiopulmonary resuscitation, CPR）[3]。由于长时间的CA 可能导致患者不可逆的脑损伤，因此CPR 的目标是在患者自主循环稳定前提下恢复神经功能正常状态。即使是高质量的CPR 也只能提供大脑正常血流的30%～40%[4]。当CPR难以维持患者自主循环稳定，为重要器官提供足够的血供及氧供，可考虑为有适应证的患者置入体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）获得循环、呼吸支持[5]，以挽救患者生命，此过程被称为体外心肺复苏（CPR with ECMO，ECPR）[6]。体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization, ELSO）建议，对于怀疑可逆原因的CA 患者，如果在CPR 20 min 内未能达到自主循环再现（return of spontaneous circulation，ROSC），应考虑及时启动ECPR[7-8]。

近年来，越来越多国内外大型医疗中心在OHCA 患者中应用ECPR，对ECPR 治疗OHCA患者预后的关注度亦越来越高，国内外已有多项研究分析影响OHCA 患者住院生存率或神经功能预后的因素。然而世界各地的医疗水平参差不齐，患者人群特征迥异，各项研究的设计存在显著异质性，因此已报道的患者预后结果存在显著不一致性。本文将从院外心脏骤停ECPR 后神经功能结局、影响神经功能结局的因素这两个方面进行论述，为选择适当的患者及及临床决策提供参考资料，以期提高整体救治水平。

1 OHCA 患者ECPR 后神经功能结局

研究表明OHCA 患者应用ECPR 生存率和神经功能预后可得到改善[9]，但近期亦有研究认为ECPR 对神经功能结局的影响很小或没影响[10-11]，这种矛盾的结果可能反映了不同研究的异质性，因此临床医师对ECPR 治疗OHCA 效果的意见不一。近年的回顾性研究数据表明接受ECPR 治疗的OHCA 患者短期神经功能良好结局的比例在6%～33%[10,12-15]。

最近，国际上报道了几项随机对照试验，研究结果亦有不同。ARREST 试验[16]是对比CPR 与ECPR 治疗OHCA 患者的第一项RCT 研究，研究者将受试者按1 ∶1 的比例随机分成高级生命支持（advanced life support, ACLS）组或ECPR 组，最终共纳入30 例。ACLS 组住院生存率为7 %，而ECPR 组则有43% ，且所有患者出院时神经功能良好（CPC-1 或2）。因神经功能结局良好的人数在ECPR 组占绝对优势，该研究提前终止。布拉格OHCA 试验[11]目的是比较CPR 常规治疗与ECPR 治疗在180 d 患者神经功能结局。该研究共纳入256 例OHCA 患者，ECPR 组与常规治疗组分别有124 例和132 例患者。研究发现ECPR患者在180 d 时有39 例（31.5%）有良好神经功能结局，常规治疗组则有29 例（22%）患者神经功能结局良好，差异无统计学意义（P＝0.09）。然而，布拉格OHCA 试验二次分析[9]评估了ECPR 治疗难治性OHCA 患者神经功能结局。研究者按照结局分为3组：在院前已经恢复ROSC组、入院时无ROSC 进行常规治疗ACLS 组和到达医院后使用ECPR 组。研究发现ECPR 组180 d 神经功能良好率为21.7%（20/92），而ACLS 组患者只有1.2%（1/81）（P＜ 0.001）。INCEPTION研究[17]显示入院30 d 时，ECPR 组神经功能结局良好有14 例(20%)，CPR 组有10 例(16%)，两组的生存率和神经功能结局良好率在统计学上无显著差异。以上研究结果存在分歧的原因可能是多样的，例如研究设计、纳入人群、干预措施等。ARREST 和布拉格OHCA 试验是单中心研究，而INCEPTION 是多中心试验。另外，与INCEPTION研究相比，ARREST 和布拉格OHCA 试验患者从CA 到启动ECMO 的中位时间较短，反映了患者纳入标准不同，对研究结果可能有影响。由于OHCA 受CA 具体时间难以确定、院外环境复杂和器械短缺等多种条件限制，ECPR 的应用及推广受到制约。于部分OHCA 患者而言，ECPR 仍是一种可以提高住院生存机会及改善神经功能结局的治疗手段。

2 OHCA 患者ECPR 后神经功能结局的影响因素

近期临床研究提示，影响ECPR 治疗效果的因素有很多，例如病因学、院前因素和ECMO 管理水平等。OHCA 的病因是多样的，心源性CA最常见的病因是冠脉病变，非心源性CA 常见于肺栓塞、低体温和中毒等。院前因素常见于低流量时间、代谢水平和初始节律。除治疗原发病，ECMO 上机期间优化循环、呼吸系统及体温管理方案对患者神经功能结局是有利的。

2.1病因

2.1.1心源性OHCA 心源性CA 在OHCA 中占比最多，超50% CA 事件的触发因素是冠脉病变[18]。Akihiko 等[13]回顾性观察1 644 例心脏病因的OHCA 患者，总体出院时存活率为27.2%，神经功能良好占总数14.1%。Kawakami 等[19]在一项多中心、前瞻性研究中纳入695 例接受ECPR 治疗的心源性OHCA 患者，77 例(11%)患者神经功能结局良好。心脏病因导致CA 的主要原因是冠脉病变导致心肌缺血及电生理紊乱，进而出现恶性心律失常。ECPR 可在短时间内稳定循环，提供全身灌注，作为“桥梁”为行冠脉造影术以明确诊断及开通罪犯血管争取时间；同时，ECPR 及时提供大脑氧供，减轻由于长时间缺血缺氧导致神经系统并发症，为改善患者神经功能提供了可能性。

2.1.2非心源性OHCA 肺栓塞（pulmonary embolism, PE）占OHCA 患者的4%～10%[20-22]，继发于PE 的CA 患者死亡率高达60%[23]。近年来不少因PE 导致的OHCA 患者通过应用ECPR 治疗，出院时患者神经功能良好率占17.1%～83.3%[23-25]。最近的一项研究[26]回顾了78 例接受ECPR 治疗的PE 患者，观察到出院时神经功能结果良好率为17.9%。另一项研究也有相似结果，大面积PE 导致OHCA 患者出院存活率为21%，其中80%患者神经功能良好[27]。对于PE 导致的CA 患者而言，ECMO 辅助下再灌注策略可能是有效的，虽然过往的研究提示治疗效果可能因混杂因素导致不同结果，但ECMO 对神经功能结局仍有积极的作用。意外性低体温症（accidental hypothermia,AH）是指身体核心温度下降到35℃以下[28]。尽管低体温引起的CA 少见，然而复苏难度大。既往文献报道使用ECMO 治疗的AH 患者的神经功能良好率为22%～58%[29-31]，部分研究纳入了院内CA 的患者，总体生存率可能较OHCA 患者高。美国一项关于低体温的回顾性研究观察了66 例患者，在CA 患者亚组中，ECPR 患者的住院生存率远高于常规治疗（71%vs. 29%）[32]。另外一项前瞻性研究观察242 例严重AH 患者，其中ECPR组共纳入41 例，非ECPR 组201 例。多变量分析显示，对于CA 患者而言，ECPR 组患者出院时28 d 生存率更高及神经功能结局更好[31]。应用ECMO 复温可快速恢复全身血液循环，提高大脑灌注，对患者神经系统有保护作用。

根据美国毒物中心数据显示，美国因中毒死亡的患者大多数是因为药物，最多的是止痛药，其次是心血管药物、抗抑郁药和镇静剂等[33]。而韩国一项回顾研究发现最常见的是有机磷农药中毒[34]。既往相关研究大多来自欧美国家的数据，而亚非国家有关中毒患者应用ECPR 治疗的研究很少，由于发达国家不同与发展中国家药物中毒主要种类可能不同，生存率及神经功能良好率可能相差较大。ELSO 数据库对应用ECMO 治疗中毒的104 例成人患者进行了回顾性研究，其中33%患者发生了CA，ECPR 患者出院存活率为47%[35]。ECMO 可以暂时给CA 患者提供心肺支持，稳定循环及维持氧合；同时，ECMO 还可以通过体外循环清除抑制心脏、肾脏、肝脏的毒物。

2.2院前因素 研究表明影响ECPR 神经功能结局的院前因素主要包括低流量时间、代谢水平和初始节律等。

低流量时间是指从CPR到启动ECMO的时间。低流量时间是影响OCHA 患者神经功能结局的主要因素[36-37]。据文献报道，低流量时间 ＜ 60 min是启动ECPR 的黄金时间[15]。有研究表明[38]低流量时间 ＜ 38 min，患者出院时神经功能结局良好。由于长时间大脑低灌注会增加患者神经功能受损和死亡的风险，因此当患者发生难治性心脏骤停时，应及时启动ECMO，而不是经长时间复苏失败后把ECMO 作为挽救患者生命的最后手段。

组织长时间低灌注会导致乳酸水平升高和代谢性酸血症恶化，高乳酸血症也会影响血管平滑肌细胞，使血管舒张进而发生低血压，影响大脑灌注，最终导致神经系统不可逆的损伤。因此，乳酸水平升高与较差的神经功能结局相关[18,39]。Podell 等[40]发现较低的乳酸峰值与神经功能良好预后相关。一项荟萃分析[41]也认为成人较低的乳酸基线水平是 ECPR 神经功能结局良好的预测因素。

OHCA 患者若初始心律为可除颤心律，即最初心电图提示室颤或无脉性室性心动过速，其生存率和神经功能预后较不可除颤心律更佳[10,13,19,39]。Okada 等[42]通过分析916 例初始节律为可除颤心率的OHCA 患者，开发出临床用于评估预后的评分系统并认为可除颤心律可预测ECPR 治疗的OHCA 患者短期神经功能预后。目前，我国ECPR指南对患者初始节律无要求，只要符合适应证，无论是否为可除颤心律，均可应用ECPR。

2.3ECMO 管理水平

2.3.1低体温治疗 往有学者提出，ECPR 复苏成功后联合低体温治疗对神经功能的恢复具有潜在优势[43]。Toshihiro 等[44]比较977 例ECPR 期间有或无联合低体温治疗的OHCA 患者预后，相比常温组，低体温组患者与有利神经功能结局相关。一项荟萃分析亦得出相同的结论[45]，认为ECPR联合低体温治疗可增加患者的短期生存率，改善患者神经系统预后。然而，日本一项多中心回顾性研究[46]纳入890 例应用ECPR 治疗OHCA 患者，常温组和低体温组分别有249 名（28%） 和641名（72%），具有 30 d 良好神经学结果的患者比例分别为16.5%和15.9%，在多元回归分析中未观察两组神经学结果存在差异。目前研究结果提示体温治疗可能改善 ECPR 患者神经功能预后，但治疗效果仍有争议，因此低体温治疗尚未纳入ECPR 的常规管理。

2.3.2动脉氧分压（PaO2） PaO2异常可能与CA患者预后不良有关[47]。一项来自世界各地ECPR患者关于PaO2与急性脑损伤的队列研究发现[48]，ECPR 启动后PaO2与生存率和神经功能预后呈U型关系，严重高氧（PaO2≥300 mmHg）及低氧血症（PaO2＜ 60 mmHg）都增加死亡率及神经功能不良预后率。Kashisra 等[49]将847 例OHCA 患者分为常氧组（PaO2≤200 mmHg）、中度高氧组（200 mmHg ＜ PaO2≤400 mmHg）、极度高氧组（PaO2＞ 400 mmHg），经多因素分析发现，与常氧组相比，极度高氧组与30 d 神经功能不良相关，而中度高氧组则无统计学差异。Hong 等[50]研究亦有相似结果，发现ECPR 术后72 h 高碳酸血症和极度高氧与不良的神经功能预后独立相关。目前还不清楚神经功能不良结局是否与高氧本身或心脏功能受损有关。未来仍需要更多研究证明最佳PaO2对ECPR 神经功能结局的影响。

ECPR 有利于CA 患者器官灌注，为CA 患者争取进一步治疗的机会，从而可能改善 OHCA 的神经功能结局。通过分析上机前可影响ECPR 预后的因素，有助于临床医生更恰当地选择可能受益的患者，对进一步明确ECPR 治疗OHCA 的适应范围有很大帮助。另外，分析上机后影响神经功能结局的因素，可尽早识别并早期干预，优化管理方案，为患者争取更多生存机会及更好的神经功能结局。目前影响ECPR 神经功能结局或转归的因素除上述以外，还有很多因素尚未明确，例如Glasgow 评分、神经烯醇化酶、神经电生理等，值得未来更深入地研究。