中医药治疗冠状动脉钙化的研究进展

张钊源 张 晶 何胜虎

作者单位：1.扬州大学临床医学院 江苏省苏北人民医院 心血管内科 225001 2.扬州大学医学院 225001

冠状动脉钙化(CAC)是指冠状动脉壁内发生钙盐沉积,导致血管壁硬化和狭窄的过程。冠状动脉钙化在病理学上最初是微钙化(0.5～15.0μm),之后形成较大的钙化斑点(15μm～3mm),最后形成片状钙化(3mm以上)[1]。冠状动脉钙化是一个复杂的病理过程,涉及内皮损伤、炎症反应、脂质沉积、平滑肌细胞增殖和迁移以及纤维斑块的形成和钙化等环节[2]。这些环节相互作用,导致动脉血管壁的结构和功能异常,最终导致冠状动脉的狭窄和供血不足。冠状动脉是供应心肌血液和氧气的主要血管,当冠状动脉发生钙化时,血液流量减少,心肌供氧不足,容易导致心绞痛、心肌梗死等严重后果。流行病学研究表明,随着年龄的增长,冠状动脉钙化发生率不断增加,以60～80岁人群中发生率最高,约为80%,且在同一年龄段男性发病率比女性高[3]。目前西医治疗冠状动脉钙化的方法主要以心血管介入为主,西药尚无确切疗效及循证医学证据。其中,对于轻中度钙化病变,常规采用经皮冠状动脉介入作为主要治疗方法;对于中重度钙化和球囊无法通过的病变,采用冠状动脉斑块旋磨术为主要治疗方法[4]。中医药学具有辨证论治、标本兼治、治未病等理论,对于冠状动脉钙化的治疗具有独特的疗效。据此,本文对冠状动脉钙化的中医发病机制、中医药的治疗对冠状动脉钙化病理过程的影响,以及中药汤剂、中成药及中药提取物3种剂型对冠状动脉钙化治疗的最新进展做一综述。

1.中医学对冠状动脉钙化的认识

中医学尚未对冠状动脉钙化作出明确的定义,因其病变发生在血管,中医学将其归于五体痹中的脉痹的范畴[5],脉痹于《黄帝内经》中首见,病位主于血脉,由于饮食习惯不佳、情绪变化、疲劳困乏等诸多因素影响脾胃运化精微、水湿,导致机体内生痰浊、瘀血,或是由于老年人肾精不足,水液生化代谢失调,痰瘀交阻于脉道,痹阻于血脉,故在《黄帝内经》中多见脉痹,为机体正气亏虚,六淫杂至,侵犯血脉,致使病理产物如痰浊瘀血交缠,脉结不畅所致。《素问·痹论》作为《黄帝内经》的痹证专篇,提出“痹于脉,则血凝而不流”的思想,表明了脉痹与瘀血的辩证关系。《诸病源侯论》提出“血脉雍塞,饮水积聚而不消散,故成痰也”,对痰浊与脉痹之间的关系给予了充分肯定[6]。现代中医学者陈可冀、吴立文等[7,8]也多认为痰浊、瘀血与冠状动脉钙化的关系密切,并据此提出活血化瘀、清热解毒、化痰利湿、温通豁痰、益气养阴等治疗原则。

目前对冠状动脉钙化尚无明确的中医辨证分型标准。谭燕等人[9]对冠心病患者同时行胸部CT、中医辨证分型,并记录CT中冠状动脉钙化结果、冠脉病变支数、狭窄程度,发现冠状动脉钙化患者中心血瘀阻证比例最大,痰浊内阻证次常见,心气虚弱证最少,中医证型分布趋势总体与冠心病患者相符,且痰浊内阻证、心血瘀阻证的患者以3支冠脉钙化病变为主,心气虚弱证则以单支冠脉钙化病变为主。

2.冠状动脉钙化的中药治疗

2.1 中药汤剂

2.1.1 大黄牡蛎汤

刘建璟等人[10]对47例慢性肾脏病5D期伴有矿物质和骨代谢紊乱的患者研究发现,这类患者具有极高的冠状动脉钙化发生率,并认为这类患者的冠状动脉钙化病位在心,病性与血瘀证紧密相关,其机制为肾功能衰竭导致肾精亏虚,骨髓生化不足,加之病程漫长,虚弱与邪毒日积月累,身体缺乏气力推动血液循环,血液循环不畅也使疾病更加难以治愈。瘀血阻碍了气机的正常运行,新鲜的血液无法生成,导致骨骼得不到营养,从而引发骨骼疾病,最终导致钙和磷等物质在血管壁上异常沉积,形成了冠状动脉钙化。这与清代善用活血化瘀法的名中医王清任在《医林改错》中提出“元气既虚,必不达血管,血管无气,必停留而为瘀”的观点本质相同。大黄牡蛎汤主要成分为大黄、黄芪、蒲公英、煅牡蛎等。现代药理研究认为,大黄对多脏器有明显的保护作用,能促进肠蠕动,加速毒素的排除,缓解炎性反应[11];牡蛎中提取物碳酸钙和硫酸钙能在提高肠道渗透压的同时,加速毒素排出体外,提高肠道对钙离子的吸收,起到补钙、降磷的作用[12]。朱峰等人[13]选择96例慢性肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进症患者,比较不同治疗方法后出现冠状动脉钙化及严重心血管不良事件的比例,发现在碳酸钙D3片、骨化三醇胶丸基础上加用大黄牡蛎汤保留灌肠治疗,患者的血钙、血磷、血甲状旁腺激素水平均高于基础治疗的患者,冠状动脉钙化积分均低于基础治疗的患者。该研究认为,大黄牡蛎汤能促进游离钙离子的吸收,对于钙磷代谢水平异常的继发性冠状动脉钙化具有重要的治疗意义。

2.1.2 补肾活血方

补肾活血方由熟地黄、制首乌、补骨脂、怀牛膝、制天南星、制半夏、三七、菖蒲组成,其中熟地黄具有强肾固精,滋阴补血的功效;补骨脂具有益肾壮阳、固精缩尿的功效;制何首乌、怀牛膝可益精血,补肝益肾;三七活血化瘀,促进血液循环;制半夏,消痞散结,燥湿化痰;制天南星,祛风止痉,燥湿化痰,功效显著。诸药合用,具有补肾润肺、通络行气、滋阴活血、燥湿祛风、宣痹止痛的作用[14]。高明等人[15]通过对100例Agatston积分异常的冠状动脉硬化患者的研究发现,在基础治疗上加用补肾活血方联合治疗的患者,冠脉狭窄率、钙化斑块数量以及冠状动脉钙化积分均显著下降。该研究认为,补肾活血方联合内科常规治疗能更安全有效地稳定钙化斑块,显著降低冠状动脉钙化积分及冠状动脉狭窄率,减少斑块数量,缓解临床症状,对冠状动脉钙化疗效显著。

柳如意等人[16]建立慢性肾脏病血管钙化大鼠模型,并将予以补肾活血方灌胃治疗的大鼠分为中药组,予以生理盐水灌胃的大鼠分为模型组,同时给药8周后发现,中药组较模型组大鼠血磷、血肌酐、尿素氮、甲状旁腺激素水平明显下降,而血钙水平明显升高,且中药组较模型组大鼠主动脉钙化结节发生程度明显减轻。其进一步研究发现中药组大鼠较正常大鼠骨形态发生蛋白-2(BMP-2)及其下游调节因子核心结合因子2(Runx2)、成骨细胞特异性转录因子(Osterix)表达量明显下降,而模型组大鼠较正常大鼠表达量明显升高,得出补肾活血方可能通过下调BMP-2/Runx2/Osterix蛋白信号通路表达发挥抑制血管钙化的作用。

2.1.3 复方黄连制剂

复方黄连制剂主要成分为黄连、黄柏、黄芩、甘草、栀子等,为《外台秘方》中清热解毒代表方黄连解毒汤加用甘草调配而成[17]。方欣等人[18]使用华法令和维生素D3诱发大鼠血管中膜钙化,建立中膜钙化大鼠模型,并研究复方黄连制剂对钙化程度的治疗效果。研究发现未使用复方黄连制剂的钙化组大鼠血管中膜钙沉积明显,组织中钙含量显著升高,血管壁骨保护素(OPG)mRNA及蛋白表达显著下降,而使用复方黄连制剂的研究组大鼠血管中膜钙化程度明显下降,血管壁钙含量明显降低,血管壁骨保护素mRNA及蛋白表达增强,提示复方黄连制剂可能通过调节血管壁骨保护素mRNA及蛋白表达达到防控血管中膜钙化,并能降低血管壁钙沉积的程度,对中膜钙化型的冠状动脉钙化有一定的治疗作用。

2.1.4 泻浊化瘀方

泻浊化瘀方由薏苡仁、杏仁、土茯苓、生熟大黄、水蛭等组成,可固护肾气、通下泻浊、解毒排毒,并可改善瘀血,通畅血脉。张灵玉等人[19]选取透析治疗并发冠状动脉钙化等血管钙化的患者,在硫代硫酸钠治疗的基础上加用泻浊化瘀法,发现治疗后冠脉血管内径增大,冠脉血管钙化积分降低。由此得出结论,硫代硫酸钠联合泻浊化瘀法治疗血液透析患者钙化防御具有显著效果,能够调节钙磷水平,改善冠脉血管的内径及血管钙化积分,降低冠状动脉钙化的厚度,对于钙磷代谢障碍导致的冠状动脉钙化具有较好的防治作用。

2.1.5 活血通脉汤

梁泽明[20]通过对冠状动脉支架置入术后合并冠状动脉钙化患者在常规西药基础上加用活血通脉汤治疗,治疗6个月后发现患者冠状动脉钙化斑块体积、钙化组织比例均明显降低,提示该方对于冠状动脉钙化具有重要治疗作用。该方组成为黄芪、丹参、川芎、当归、葛根、桂枝、陈皮、白芷等,方中黄芪为君药,具有益气扶正之功效;臣药丹参、川芎、当归,三者可补血行气,活血祛瘀;白芷、葛根、桂枝、陈皮为佐药,能够加强药方的治疗作用;诸药并用,既可祛瘀血,又能通经络,补气同时又兼活血,具有行气以行血、补血而不滞气的独特优势[21]。

2.2 中成药

2.2.1 鹤童草中药胶囊

鹤童草中药胶囊由当归、郁金、毛冬青、刺五加、柴胡等多味中药组成,用于治疗气虚血瘀、气滞血瘀引起的心血管疾病,具有活血化瘀、疏肝理气、健脾利湿等功效。张秀芳等人[22]对有56处钙化成分不小于60%的冠状动脉钙化斑块的患者给予口服鹤童草中药胶囊治疗,12个月后56处钙化斑块有18处被治愈,22处治疗有效,提示鹤童草中药胶囊对冠状动脉钙化具有一定的防治作用。

2.2.2 麝香保心丸

麝香保心丸源自《太平惠民和剂局方》,具有改善血管内皮细胞功能及抑制血管炎性反应、稳定与逆转动脉斑块等作用,是芳香温通、益气强心的代表药物[23]。朱平先[24]等人提出,麝香保心丸可抑制血管钙化的发生与发展,与其改善内皮功能、抗炎及稳定斑块等机制有关。其研究认为,麝香保心丸可抑制钙化血管中的血管平滑肌细胞从收缩表型向钙化表型转变,从而为冠状动脉钙化的防治提供了新的思路。

2.2.3 复方丹参滴丸

复方丹参滴丸主要成分为丹参、三七、冰片,其中丹参为君药,通行血脉,活血祛瘀;三七为臣药,活血化瘀,通络止痛;冰片为佐药,芳香开窍,通阳定痛;诸药合用有活血化瘀、理气止痛之效[25]。欧阳清春等人[26]对冠状动脉钙化积分异常的冠心病患者在常规西药治疗的基础上加用复方丹参滴丸治疗,发现患者斑块钙化积分较常规西药治疗有明显下降,该研究认为冠状动脉钙化患者联合应用复方丹参滴丸治疗钙化斑块有一定效果,可改善预后。

2.3 中药提取物

2.3.1 川芎嗪

川芎提取物川芎嗪的分子结构式为四甲基吡嗪,是一种从中药川芎中分离的生物碱,能够抑制心肌收缩,扩张血管,提高组织血流灌注,改善组织微循环,并有显著的钙拮抗作用。孙钠[27]对血管钙化模型老鼠使用川芎嗪干预,发现干预后老鼠的动脉钙含量和动脉钙沉积显著低于对照组,其机制可能是通过上调骨桥蛋白mRNA的表达来实现的。骨桥蛋白是一种免疫炎性分子,属于酸性磷酸化糖蛋白,在最初的研究中骨桥蛋白也被认为是血管钙化的标志,存在于骨基质中,参与骨质形成[28]。贺兆发[29]研究发现骨桥蛋白对冠状动脉钙化的诊断有明显的敏感性和特异性,并且冠状动脉钙化患者的骨桥蛋白含量较非冠状动脉钙化患者显著升高,说明血清骨桥蛋白的升高可能是冠状动脉钙化形成的标志之一,为中医药通过调节血清骨桥蛋白水平达到治疗冠状动脉钙化提供新的思路。

2.3.2 芹菜素

芹菜作为伞形科植物旱芹的全草,性味甘平,具有补血、祛风、去湿的功效,其提取物芹菜素为黄酮类化合物,具有抗氧化、抗血小板聚集等多种药效,在多种心血管疾病的治疗中具有较好的疗效。张晶等人[30]发现通过芹菜素治疗后的冠状动脉钙化模型大鼠,其茜红染色示冠脉组织弹性好,中膜结构破坏少,冠脉中膜弹力纤维间的红色及橘色颗粒数量显著下降。该研究通过免疫组化等研究方法发现,芹菜素能够显著下调钙化相关蛋白Runx2表达,上调平滑肌标记蛋白α-SMA表达,并通过调控转化生长因子β1(TGF-β1)介导的EMT标记基因表达,从而抑制钙化血管平滑肌细胞的迁移,达到延缓冠状动脉钙化发展的作用。

2.3.3 原儿茶醛和三七皂苷R1

张世君[31]提取出丹参、三七的有效成分原儿茶醛和三七皂苷R1,同时建立冠状动脉钙化小鼠模型,通过动物实验研究发现原儿茶醛、三七皂苷R1及两者联合可有效降低小鼠钙化模型的血管钙化程度和血管壁骨保护素、核因子κB受体活化因子配体和TGF-β1等钙化的血清指标水平,并能降低血脂和血清钙水平,并通过细胞实验证实其机制可能为原儿茶醛、三七皂苷R1能够拮抗高钙高磷诱导的人主动脉平滑肌细胞钙化,抑制非组织特异性碱性磷酸酶(ALPL)等成骨因子的mRNA表达,增加基质Gla蛋白(MGP)等成骨因子的mRNA表达,且原儿茶醛可通过抑制TGF-β1/Smad2/3信号通路,激活下游抗氧化基因增强其抗氧化应激的能力,从而达到抗冠脉钙化的作用。

3.总结与展望

中医药治疗冠状动脉钙化已被广泛应用于临床,具有很好的疗效,同时安全性高、副作用少,得到了多项临床和基础研究的验证。未来可以发挥中医药学辨证论治、标本兼治、治未病等理论优势,完善冠状动脉钙化治疗体系,为冠状动脉钙化的药物防治寻求更多的方法。