廖 勇
作者单位:内江市东兴区人民医院 641100
脑卒中可引发多种急性并发症,如癫痫、电解质紊乱、尿失禁以及心血管损伤等,减少脑卒中相关急性并发症可改善患者预后,减轻患者痛苦,节约医疗成本[1,2]。因此,防治脑卒中相关并发症的发生发展是医务人员工作的重要内容。在脑卒中并发症中,心血管损伤具有高发生率,尤其在缺血性脑卒中患者中发生率高达20%,出血性患者中甚至更高,且具有高死亡率,是脑卒中后早期死亡的常见原因,死亡率为12.5%~22.7%[3,4]。提高对脑卒中后脑心综合征的认识,筛查高危因素,降低发生风险,早期识别,积极处理,将有助于改善急性脑卒中患者近远期的预后。本文对临床防治急性卒中并发脑心综合征的发病机制研究及识别进展进行阐述,为临床防治提供参考。
脑心综合征最早在1947年由Byer等人[5]提出,当时他们发现急性脑血管意外患者往往会出现心脏损伤并伴有心电异常。随着更多研究发现,多种脑部疾患可引起心脏相关损害,故广义的脑心综合征是指由急性脑血管意外、颅脑外伤等脑源性因素引起脑干、丘脑自主神经功能紊乱而导致的如急性冠脉综合征、心律失常、心力衰竭等一系列心脏综合征[6]。Van Der Bilt I等人[7]通过检测蛛网膜下腔出血患者的心功能发现,不伴有心脏损伤的患者3个月死亡率、缺血脑梗死的发生率及生活质量均较伴有心脏损伤患者高。越来越多的临床和神经影像研究及动物研究的证据表明,脑损伤与心脏损伤存在必定的因果关系,表现出脑功能障碍、心功能不全等一系统表现,统称为脑心综合征。脑卒中后出现心肌梗死、心律失常、心肌酶异常及心衰等与卒中的类型、损伤脑的部位、大小以及是否伴有其他高危因素等有关,并且经过积极修复原发脑损伤后,心功能损伤相关症状随之消失[8]。流行病学研究显示,随着人口老年化,我国脑卒中发病呈爆发式增长,目前我国脑卒中标准化患病率已达2%以上,每年大约196万人因脑卒中死亡,其中部分患者因心脏并发症而死亡[9]。因此深入了解脑心综合征发病机制,临床早期识别脑源性心脏损伤,积极处理相关损伤必将对患者的预后起着积极作用。
神经系统与心血管系统存在密切的相互作用。大脑主要通过岛叶、扣带回、额叶、岛叶、以及边缘系统和脑干对心血管系统进行调控[10]。心血管系统通过传入传出的自主神经与中枢神经系统构成完整神经网络[11]。当发生急性脑部疾病时可改变自主神经张力,兴奋交感神经,激活脑肾素-血管紧张素系统,释放大量儿茶酚胺,儿茶酚胺通过肾上腺素受体介导发挥毒性损害作用,使心外膜和微血管的冠状动脉收缩和(或)痉挛,增加心脏负荷,导致心肌损伤[12]。A Meloux团队用90μm微球建立大鼠脑栓塞模型,分离心脏后用Langendorff模式离体灌注,结果发现卒中大鼠的去甲肾上腺素、生长分化因子15(GDF15)和儿茶酚胺水平升高,对离体心脏均有明显损害作用,得出缺血性中风后诱发的心肌功能障碍与交感神经过度兴奋有关的结论[13]。副交感神经在心脏调节方面主要是通过其节后神经末梢释放乙酰胆碱引起心率减慢(负性变时作用)、传导减慢(负性变传导性作用)等抑制性效应。在急性脑卒中发生后表现为副交感神经功能障碍、心脏受损加重[14]。Krause T等人[15]发现急性缺血性脑卒中患者中,若右半球的岛叶皮质功能损伤,高灵敏度肌钙蛋白T(hs-cTNT)较前循环梗死患者的hs-cTNT变化显著,同时证据表明背侧前岛叶皮质在心脏和自主神经功能的副交感神经控制中起着重要作用,该岛状区域的急性血管损伤可能导致自主神经失衡以及交感功能的上调,从而导致心肌损伤。
脑卒中后,损伤脑组织及脑内血肿降解物会引起免疫-炎症反应,小胶质细胞、中性粒细胞等炎症细胞激活,产生肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、核因子及大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)等,形成免疫炎症和氧化应激正反馈循环[16]。脑损伤后外周循环中核因子kB(NF-kB)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1)、白介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、IL-16等促炎因子相继增加,可进一步影响血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)通透性,使外周免疫细胞进入脑内造成再次损伤,并可诱发全身性炎症反应(systemic inflam-matory response syndrome,SIRS),造成全身多器官系统损伤[17]。临床和基础实验均提示免疫炎症反应可造成心肌损伤,并参与心脏功能障碍病理过程的级联反应,如在蛛网膜下腔患者死亡后尸检发现心脏组织有明显炎症细胞浸润[18]。RR等人[19]通过建立小鼠蛛网膜下腔出血模型发现,蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage,SAH)明显诱导了心室纤颤和心脏功能障碍,这可以通过明显降低左心室射血分数、缩短左心室分数、降低心率、增加巨噬细胞与中性粒细胞浸润心脏和炎症因子表达来确定;SAH还诱导神经功能缺损,增加星形胶质细胞和小胶质细胞的活性,使炎性细胞浸润到脑中,并上调脑组织中的炎性因子表达;在SAH小鼠中进行脾切除,与非脾切除SAH小鼠相比,在心脏和大脑中的NADPH氧化酶2和巨噬细胞趋化因子蛋白1的表达降低,可显著减少炎症细胞浸润,改善神经功能及心脏功能障碍。T Yan等人[20]通过对中风小鼠模型发现,中风显著增加心脏中巨噬细胞的浸润,增加心脏中IL-1β、IL-6、MCP-1、TGF-β等因子水平,诱发心脏纤维化和肥大。中风小鼠进行脾脏切除后显著减少了巨噬细胞向心脏的浸润,降低了心脏中炎症因子的表达,减少了心脏肥大和纤维化,显著改善了心脏功能,因此得出结论,成年小鼠缺血性卒中后会诱发心脏功能障碍,继发的免疫反应在其中发挥重要作用。
目前以上两种机制是脑心综合征的主要发病机制。随着增龄心脑血管有着共同的危险因素,如血脂异常、高血压和糖尿病,这些因素可促使心脑血管动脉粥样硬化的发生发展,在发生脑卒中前可能就存在了亚临床的心脏损害,在突发脑损伤时诱发或加重心功能损伤,出现心脏标记物及心电异常。
脑心综合征可与脑卒中同时发生,也可在脑卒中发生后的一段时间出现[21]。临床因人而异,部分可仅有心电图异常和(或)心肌标志物异常等实验室检查异常,或伴有轻微的胸闷、心悸等临床表现;严重者可出现心肌梗死、恶性心律失常、心力衰竭、心脏骤停等严重并发症[22]。临床上大部分脑卒中诱发的脑心综合征患者往往因为神经功能突发恶化,使心脏方面症状被掩盖,容易造成漏诊,不能及时得到治疗而造成严重的后果。临床在排除患者原发心脏损害外,相关心血管检查异常可能提示脑心综合征的发生,常见检测如下。
约60%的急性脑卒中患者可发生脑心综合征,不同类型脑卒中发生率略有差异,其中发生率最高的是蛛网膜下腔出血。伴发脑心综合征患者约95.%出现心血管标记物的改变,如肌酸激酶(Creatine Kinase,CK)、肌酸激酶同工酶(Creatine kinase isoenzyme,CK-MB)、超敏心肌标志物肌钙蛋白(High-sensitivity cardiac troponin,hs-cTn)、氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)等。不同卒中患者心血管标记物的差异还与脑卒中的面积、梗死部位和卒中类型相关,其中hs-cTn和NT-proBNP水平与SAH患者不良的远期预后密切相关,并与卒中严重程度、死亡率和更差的神经功能预后相关[23,24]。研究表明相关右半球背侧前岛皮质区急性缺血性卒中患者高敏cTnT水平的相对变化升高,这可能导致自主神经失衡、交感神经激活和心肌损伤。因此,美国中风协会建议对急性中风患者进行基线心电图和基线肌钙蛋白评估,以确定并发心肌缺血或心律失常[25]。
60%~90%的急性卒中患者会出现心电图改变,主要表现为波形改变和心律失常,波形改变中T波倒置、ST段压低、QTc间期延长和U波改变为常见类型。心律失常中,心房颤动、室上性心动过速、室性异位搏动、室性心动过速和窦性心动过速是常见的心律失常类型[23]。急性卒中波形异常较心律失常恢复时间短,多于急性期内完全恢复,若脑血管急性后仍有心电图异常则要考虑由心源性原因引起[26]。心电图的变化与脑内病变的类型、位置、严重程度有关,脑干病变特别是延髓的腹外侧核和孤束核病变,在不同部位的损失上中心电异常的发生率也最高,说明该核团在心脏的调节中起着重要作用[24]。脑卒中后意识障碍的患者心电图异常率高于意识清楚的患者,蛛网膜下腔出血在急性卒中各类型中发病率最高[27]。急性脑血管病患者心电图异常发生率高,异常类型多样,心电图的变化可作为判断病情和预后的重要指标之一。心电图监测和心脏生物标志物的分析在最初的24小时内对于识别急性心脏事件的风险是至关重要的,因为急性心脏事件与不良的临床神经预后密切相关。因此,临床工作中应积极进行持续的心电图监测,识别早期心脏心电损害。
急性脑损伤后,一方面可以通过直接或间接影响心血管中枢,另一方面通过交感肾上腺皮质系统造成相关递质分泌紊乱,造成心脏损伤[28]。超声心动图检测可发现心脏可能出现的节律改变、节段性纤颤、收缩和舒张功能障碍,也可发现心功能障碍引起肺循环淤血、缺氧、肺水肿,体循环水肿等。Lee J Y等人[8]对1465例接受经胸超声心电图(Transthoracic echocardiograp,TTE)的急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke,AIS)患者进行了调查,结果表明左室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)是一项独立的预测急性缺血性脑卒中的指标。LVEF与心血管事件发生率呈负相关:LVEF每增加10%,心脑血管风险降低46%。另外在许多关于脑卒中危险因素研究中,通过连续招募大量急性缺血性脑卒中患者,并排除心房颤动和冠状动脉疾病的影响,发现只有高龄和低LVEF与心血管事件的发生有关。这些结果表明,LVEF的测量可能有助于识别心血管风险增加的急性缺血性脑卒中患者,表明这两个因素是急性缺血性脑卒中后心血管结局的主要决定因素,以及可能从强化二级预防管理LVEF中受益的患者;在对急性缺血性脑卒中患者进行经胸超声心电图评估时发现,即使基线经胸超声心电图检查时LVEF轻度受损,也会对急性缺血性脑卒中患者的长期预后产生影响。这一发现表明,在急性缺血性脑卒中患者中需要进一步评估比LVEF更敏感的左心室功能标志物,如左心功能应变或左心室舒张指数对预后的影响。因此在临床应该重视脑卒中后患者LVEF的水平和变化,特别是LVEF降低时。但LVEF的测量是否可以构成一个合适的风险分层工具,以及LVEF的改善与急性缺血性脑卒中患者的临床获益,还需要更多的前瞻性研究。
脑心综合征是急性卒中后常见的严重并发症之一,加重了患者病情,增加了住院时间,具有较高的死亡率,带来了严重的经济负担。因此,临床上对脑卒中后心脏并发症进行早期识别和相应干预治疗显得尤为重要,对脑卒中后心脏损害进行有效防控及靶向治疗是神经科学的热点问题。目前诊断脑心综合征尚无统一的标准,治疗上仅为对症支持治疗,无特效治疗方案。是否可以通过卒中后心电监测、心肌酶等辅助检查异常以及心脏损害相关症状制定统一的诊断标准,需要更多有效的临床研究支持。是否可以通过特异性阻断神经-体液调节或炎症反应的某一特定靶点而阻止脑心综合征的发生发展,需要更多的基础研究证实。这些可为有效治疗脑心综合征提供有效的理论依据,减少脑卒中后脑心综合征的发生,减少致死、致残以及减轻医疗费用。随着对脑心综合征发病机制的进一步研究,制定标准化卒中后脑心综合征的诊治标准,对改善脑卒中患者临床预后具有重要意义。