中国绝经后骨质疏松症妇女不同抗骨质疏松治疗方案的经济学评价

哈 娜，张新建，海 鑫（哈尔滨医科大学附属第一医院药学部，黑龙江 哈尔滨 150001）

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是老年女性绝经后的常患疾病，是原发性骨质疏松症中最为常见的一种。绝经后女性由于卵巢功能衰退导致体内雌激素的合成减少，造成骨代谢紊乱，破骨细胞活性增加，骨的流失加速，骨形成不足和骨密度下降，最终引发的一种骨代谢性疾病[1]。骨质疏松症的防治措施主要包括基础预防、药物干预和康复治疗。其中基础预防措施包含生活方式的调整和钙制剂的补充。对于经骨密度检查确诊患有骨质疏松症的骨折高风险人群，需要采用有效的抗骨质疏松药物进行治疗。通常首选具有较广抗骨折谱的药物，包括骨吸收抑制剂阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠和地诺单抗等。对于椎体骨折发生风险高，而髋骨骨折和非椎体骨折发生风险不高的患者，可考虑选用雌激素或选择性雌激素受体调节剂。

成本分析和健康产出是药物经济学研究的两大要素，可以为临床治疗及药品定价决策提供参考依据[2]。本研究从中国医疗卫生体系的视角出发，基于我国原发性骨质疏松症诊疗指南（2017 年）推荐的药物治疗方案[3]，结合当前抗骨质疏松药物在中国市场的可及性和使用情况，系统评价阿仑膦酸钠、唑来膦酸、雷洛昔芬、特立帕肽和地诺单抗等五种抗骨质疏松药物的经济性，综合评估治疗方案的资源投入和获取的健康收益，为中国PMOP患者选择最为经济有效的治疗方案提供参考建议。

1 资料与方法

1.1 模型结构与假设

根据中国PMOP患者的流行病学特征，参考国内外相关研究[4-5]，本研究设定Markov 模型共包含6 种疾病状态：无骨折、髋骨骨折、临床椎体骨折、髋骨骨折后期、临床椎体骨折后期和死亡。由于缺乏中国PMOP患者其他部位骨质疏松性骨折可靠的流行病学数据，因此本研究只考虑髋骨骨折和临床椎体骨折两种脆性骨折结果。不同骨折状态之间的转换关系详见图1。假设接受初始治疗的PMOP 患者均以“无骨折”状态进入模型，在每个Markov周期，队列中的患者随着疾病进展可能发生髋骨骨折、椎体骨折或者死亡而进入相应的疾病状态，也可能保持在“无骨折”状态。其中发生髋骨骨折或临床椎体骨折后，患者只能进入相应的骨折后期状态或发生死亡，但无法恢复到“无骨折”状态。髋骨骨折后期和临床椎体骨折后期的患者则可能停留在当前状态，也可以再次发生骨折或死亡。患者每个周期只能经历一次骨折，并且由于髋骨骨折致残率和病死率高，因此在整个模型中，每个患者最多可以发生两次髋骨骨折[6]；临床椎体骨折的发生次数不限定。模型循环周期为1年，研究时限设定为40年。

图1 Morkov模型状态转移图Fig 1 State transition diagram of Markov model

1.2 模型参数设置

1.2.1 研究对象本研究模拟人群为60 岁以上的中国绝经后女性，骨密度（bone mineral density，BMD）在腰椎（L2-4）或桡骨远端1/3 处的T 值评分≤-2.5，需要药物干预治疗其骨质疏松症，但无骨折史。骨密度检测采用双能X 线吸收检测法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）。

1.2.2 治疗策略本研究以碳酸钙/维生素D3作为基础治疗方案，评价五种不同抗骨质疏松药物分别联合基础治疗的经济性结果。模型包括六种治疗策略：①碳酸钙/维生素D3（凯思立D），每日1 次口服碳酸钙500 mg/维生素D3200 IU，终生服用。②阿仑膦酸钠片（福善美），每周1次口服70 mg，持续治疗5年。③唑来膦酸注射液（密固达），每年1次静脉滴注5 mg，持续治疗3 年。④盐酸雷洛昔芬片（易维特），每日1次口服60 mg，持续治疗5年。⑤特立帕肽注射液（复泰奥），每日皮下注射20 μg，持续治疗2 年。⑥地舒单抗注射液（普罗力），单次皮下注射60 mg，每6 个月给药1 次，持续治疗3 年。不同治疗方案发生骨折的相对风险是基于最新的网状荟萃分析结果。同时接受治疗的患者根据中国原发性骨质疏松症的诊疗指南，每年均需进行至少1 次的医生随访、血液检查和骨密度检测。

1.2.3 转移概率状态转换概率均来源于文献报道（表1）：①中国绝经后女性的骨折发生率参照Bow等[7]的流行病学研究。②PMOP 患者发生骨折的相对风险参照日本一项药物经济学研究[6]。③不同干预措施在降低PMOP 患者脆性骨折发生风险的临床疗效是基于最新的网状Meta分析结果[8-9]。④相同部位再次发生骨折的相对风险参照Klotzbuecher等[10]的研究。⑤各骨折状态下的死亡率均参照Chang 等[11]的流行病学随访研究。模型中PMOP 患者经过药物干预后骨折风险的计算方法为：特定年龄层绝经后女性的骨折风险×骨质疏松引起的骨折相对风险×药物干预后的骨折相对风险。

1.2.4 健康效用值未发生骨折的基线状态下PMOP患者的健康效用值是基于一项中国国家卫生调查报告[12]。该项调查研究按照不同年龄和性别进行分组，选取全国有代表性的大样本数据，提供了基于EQ-5D量表测量的中国人群的健康相关生活质量数据。骨折对健康效用值的折减系数来自最近一项有关骨质疏松性骨折相关成本和效用的观察性研究[13]。不同健康状态下的健康效用值和相对折减系数见表2。

1.2.5 治疗成本本研究测算直接医疗成本，包含不同干预措施的药品治疗费用，不同部位骨折的治疗费用，髋骨骨折后期的康复治疗费用以及各项检查费用（表2）。其中药品价格来自药智网公布的各省药品中标价的中位数（截至2021年12月）[14]。骨质疏松性骨折和髋骨骨折后期的直接医疗成本分别来自中国人群骨折疾病负担的相关研究[15-16]。PMOP患者的治疗监测参考《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》[3]的推荐，检查费用依据黑龙江省三甲医院收费标准[17]。

1.3 模型分析

将上述模型参数代入模型，运用Treeage Pro 2019 软件进行量化分析。采用质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作为健康产出衡量指标，计算不同治疗方案之间的增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）。设定意愿支付阈值（willingness to pay，WTP）为80 976元·QALY-1（2021年中国人均 GDP的1倍），并对成本和健康效用值均采用5%的年贴现率。在单因素敏感性分析中，转移概率、健康效用值和成本数据参照参考文献中相应变量的取值范围，贴现率取值范围为0～8%。概率敏感性分析设定转移概率及效用值服从Beta分布，成本数据服从Gamma分布。通过阈值分析计算特立帕肽方案具有成本效益的阈值价格和降价幅度，同时针对不同初始治疗年龄（65、70、75、80岁）进行情境分析。

2 结果

2.1 成本-效用分析

6 种治疗方案的成本-效用分析结果见表3。与碳酸钙/维生素D3基础治疗相比较，唑来膦酸和地诺单抗均为绝对优势方案。阿仑膦酸钠和雷洛昔芬与碳酸钙/维生素D3基础治疗相比较，ICUR 分别为34 021.00元·QALY-1和88 932.32元·QALY-1。本研究设置的阈值标准为 80 976元·QALY-1（2021 年中国人均 GDP的1倍），故阿仑膦酸钠增加的成本可以接受，依然具有显著的经济学优势。

表3 不同治疗方案的成本-效用分析结果Tab 3 Cost-utility analysis results of different treatment options

在5 种抗骨质疏松治疗方案中，与雷洛昔芬相比较，阿仑膦酸钠、唑来膦酸和地诺单抗均为绝对优势方案。特立帕肽虽然具有较高的QALYs，但因累积医疗总成本最高，与其他治疗方案相比较的ICUR均显著大于2021 年我国人均GDP 的3 倍（242 928元·QALY-1，WTP的上限值），因此与任何治疗方案相比较均不具有经济性。在所有治疗方案中，地诺单抗最具成本-效用优势。

2.2 单因素敏感性分析

单因素敏感性分析结果见图2。结果显示影响最大的两个参数分别为药物治疗成本和初始治疗年龄。但所有参数变化均未影响结果的稳定性。

2.3 概率敏感性分析

以增量效果为横轴，增量成本为纵轴，在成本效果平面上以散点形式展示ICUR 的分布情况，其中斜线代表WTP 阈值（80 976 元·QALY-1）。地诺单抗与碳酸钙/维生素D3比较，ICUR 散点主要分布在绝对优势象限（98.4%）和成本优势象限（1.6%），当阈值为80 976 元·QALY-1时，地诺单抗方案具有成本-效用优势的概率为98.7%。地诺单抗与阿仑膦酸钠比较，ICUR散点主要分布在绝对优势象限（83.8%）和成本优势象限（16.2%），当阈值为80 976元·QALY-1时，地诺单抗方案具有成本-效用优势的概率为86.2%。阿仑膦酸钠与碳酸钙/维生素D3比较，ICUR 散点主要分布在效果优势象限，在ICUR＜80 976元·QALY-1区间概率为76.8%，在ICUR ＞ 80 976元·QALY-1区间概率为13.4%；同时少量分布在绝对优势象限（0.4%）和绝对劣势象限（9.4%）。当阈值为80 976元·QALY-1时，阿仑膦酸钠方案具有成本-效用优势的概率为77.2%。概率敏感性分析的结果验证了基础分析结果的稳健性，在所有治疗方案中，地诺单抗方案最具成本-效用优势，见图3。

图3 ICUR散点图Fig 3 ICUR scatter plot

2.4 阈值分析和情境分析

对特立帕肽进行具有经济学优势的药品定价分析。设定ICUR阈值为80 976 元·QALY-1，则特立帕肽年治疗成本需下降至12 536.16 元，即药品价格需下调79.9%才具有一定的经济学优势。鉴于在单因素敏感性分析中，初始年龄对基础分析结果影响较大，故模拟计算每种策略在不同初始年龄下（65、70、75、80 岁）的ICUR 和成本效果净收益（net monetary benefit，NMB）。结果显示，随着患者初始治疗年龄的增加，其所获得的NMB 均呈现逐渐下降趋势。当初始治疗年龄为80 岁时出现拐点，即唑来膦酸相比于碳酸钙/维生素D3，不再是绝对优势方案。见表4。

表4 不同初始年龄6种治疗方案的成本-效用分析Tab 4 Cost-utility analysis of 6 treatment regimens at different initial ages

3 讨论

本研究通过构建时间依赖性Markov 模型，对比分析了5种抗骨质疏松药物对于中国PMOP患者的长期药物经济学优势。模型对不同年龄层患者的死亡率、骨折发生率、骨质疏松症患者骨折相对风险以及效用值均进行分层划分，构建了随时间动态变化的Markov 模型，从而较好的模拟了真实世界中PMOP患者长期的疾病转归状况。

基础分析结果表明，与碳酸钙/维生素D3基础治疗相比，地诺单抗和唑来膦酸均为绝对优势方案。当WTP为80 976元·QALY-1时，阿仑膦酸钠亦具有显著的药物经济学优势。雷洛昔芬相对于地诺单抗、唑来膦酸和阿仑膦酸钠，属于绝对劣势方案。特立帕肽与任何其他方案相比较均不具有经济性，只有在药品单价下调79.9 %（年治疗成本从62 400.00元下降至12 536.16元）时才具有成本效益。在所有治疗方案中，地诺单抗最具成本-效用优势。单因素敏感性分析、概率敏感性分析以及不同初始治疗年龄（65、70、75、80岁）的横断面分层分析结果均验证了基础分析结果的稳健性。同时情境分析结果表明，PMOP患者应尽早开始抗骨质疏松药物治疗，并且治疗时间越早，获得的NMB越大。

双膦酸盐类是治疗原发性骨质疏松症的一线药物，唑来膦酸是第三代的双膦酸盐制剂，是目前临床治疗中抗骨吸收作用最强的双膦酸盐[18-19]。地诺单抗是一种特异性靶向核因子κB 受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的单克隆抗体，通过阻止RANKL与其受体物质的结合，抑制破骨细胞的活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。FDA批准地诺单抗用于绝经后有高危骨折风险的骨质疏松症妇女，有助于降低绝经后骨质疏松症妇女的椎骨骨折、非椎骨骨折和髋骨骨折的发生率[20]。特立帕肽是甲状旁腺素类似物，也是首个获批上市的骨形成促进剂。由于价格昂贵，特立帕肽被限制应用于治疗重度骨质疏松症患者。临床医师可根据PMOP患者的具体情况选择最佳的治疗方案，避免或降低骨质疏松性骨折的发生。

本研究还存在以下局限性：①由于缺乏中国人群其他骨质疏松性骨折的相关流行病学数据，本研究只包含髋骨骨折和椎体骨折两种骨折事件，未考虑前臂远端骨折，如腕部骨折等其他骨质疏松性骨折事件。这可能会低估骨折事件对PMOP 患者医疗成本及生活质量的影响。②本研究未考虑用药依从性对抗骨质疏松药物长期药物经济学的潜在影响，可能与真实世界研究数据存在一定的偏倚。但由于地诺单抗和唑来膦酸治疗中给药次数均较少，且不良反应较轻，笔者推测用药依从性参数不会改变上述两药均为绝对优势方案的结论。