肿瘤放射治疗研究新进展

于金明， 谢 鹏

放射治疗是肿瘤治疗最主要的手段之一，在肿瘤的综合治疗中占有举足轻重的地位。在过去的几十年中，影像学、物理学及计算机技术的进步都极大地促进了放射治疗的飞速发展。目前，以精确定位、精确计划、精确治疗为核心的精确放疗(precision radiotherapy, PT)技术已经打破了传统的经验式的常规治疗模式，成为一种新的“常规”放疗，从而促使放射治疗进入精确放疗的时代。

1 三维适形放射治疗和调强放射治疗

三维适形放射治疗(three dimensional-conformal radiotherapy, 3D-CRT)是一种能够使高剂量区的剂量分布在三维方向上与靶区的实际形状相一致的治疗技术，是提高治疗增益比的有效物理措施[1]。适形放疗最早由Takahashi于20世纪50年代初期提出，也有人称为原体照射。与常规的体外放疗相比，它具有下列优点：(1)最大限度地减少对肿瘤周围正常组织和器官的照射；(2)可明显提高对靶区的照射剂量；(3)可降低正常组织的近期或远期并发症。目前实施的主要方法有固定野照射法、同步档块法、循迹扫描法和多叶准直器法。

三维适形调强放疗包括两项要求：(1)高剂量区分布的形状在三维空间方向上与靶区(包括实体肿瘤和亚临床病灶)的形状一致；(2)靶区内各点的剂量可按要求的方式进行调整，使靶区内的剂量分布符合预定的要求。满足第一个要求称为三维适形放疗(3D-CRT)，同时满足两个要求称为三维适形调强放射治疗，简称调强放疗(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)。所谓调强，就是将加速器均匀输出剂量率的射野按预定的靶区剂量分布的要求变成不均匀输出的射野的过程；实现这个过程的装置称为调强器或调强方式[2]。目前，IMRT的实现方式包括：(1)二维物理补偿器；(2)多叶准直器静态调强；(3)多叶准直器动态调强；(4)断层治疗技术；(5)电磁扫描调强；(6)二维调强准直器；(7)独立准直器的静态调强。与3D-CRT相比，IMRT有许多优势：首先，它能够优化配置照射野内各线束的权重，实现肿瘤放射治疗中剂量分布的更合理和优化，使计划靶区(planning target volume, PTV)内的剂量分布更均匀，且与靶区表面的剂量一致，同时还可以在PTV边缘形成非常陡的剂量梯度。其次，IMRT的潜在效率更高，对照射野方向要求不高，无需其它的照射野形状修饰装置。第三，IMRT可在一个计划里同时实现多个剂量水平，满足不同靶区对放射治疗剂量的要求，更符合肿瘤的放射生物学原则。

立体定向放疗技术是利用立体定向的原理，将多束射线经过限束后，聚集于空间的某一区域，然后将病灶置于该区域进行照射的一种方法。它是IMRT 的一种特殊形式，可分为立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)和立体定向放射治疗(stereotactic radiotherapy, SRT)。

目前，3D-CRT和IMRT已经广泛应用于临床工作。值得提出的是，适形和调强放射治疗都属于精确放射治疗的范畴，所以治疗前的准确定位和每次治疗时体位的精确重复是实施适形调强放射治疗的基础。

2 图像引导放射治疗

图像引导放射治疗(imaging-guided radiotherapy, IGRT)是继3D-CRT和IMRT之后又一新型放疗技术，它将放射治疗机与影像设备相结合，在分次治疗摆位时和治疗中采集图像和其他信号，利用这些图像和信号引导当次治疗和后续分次治疗[3]。它能够减少放疗间靶区位移误差和摆位误差，监测和校正放疗时肿瘤和正常组织运动引起的误差，使照射野紧紧“追随”靶区，在3D-CRT和IMRT的基础上进一步提高了射线施照的精确性，达到最大程度杀灭肿瘤和保护正常组织器官的目的。

IGRT主要通过以下几种方式实现：

2.1 在线(on-line)校位 在每个分次治疗过程中，摆位后采集患者二维或三维图像，通过与参考图像比较，确定摆位误差和射野位置误差，予以实时校正，然后实施照射。近年来，校位技术不断发展，射线探测装置从胶片到电子射野影像系统(electronic portal imaging device，EPID)和锥形束CT (cone beam computed tomography, CBCT)，提高了验证的自动化程度，缩短了在线校位造成的附加治疗时间。校位图像从二维发展到三维，在提高校正精度的同时也保证了治疗的精度[4]。

2.2 自适应放疗(adaptive radiotherapy, ART) ART是一种离线(off-line)校位，自疗程开始每个分次治疗时进行摄片获取患者二维或三维图像，用离线方式测量每次摆位误差；并通过计划系统研究计划靶区，根据最初若干次的测量结果预测整个疗程的摆位误差，然后据此调整计划靶区(planning target volume，PTV)和临床靶区(clinical target volume, CTV)的间距，确定最终的治疗计划，并实施后续分次治疗。近年来，自适应放疗技术得到了进一步的发展，如根据患者每个分次实际照射剂量累积情况，调整后续分次照射剂量，或者根据疗程中肿瘤对治疗的响应情况，调整靶区和(或)处方剂量[5-6]。

2.3 呼吸门控(respiratory gating, RG)技术 呼吸门控技术是指在治疗过程中，采用某种方法监测患者呼吸，在特定呼吸时相触发射线束照射。它可以缩短CTV到内靶区(internal target volume, ITV)的边界，减少肿瘤周围正常组织的受照体积和受照剂量。但此类技术并不能完全消除放疗中的各种器官运动，对于放疗间靶区体积和空间位置变化的检测与控制更是无能为力，对于呼吸功能差的患者也无法应用。而四维放疗技术和实时跟踪技术可能是更为有效的处理方式。

2.4 四维放疗(four dimensional radiotherapy, 4D-RT) 随着CBCT与数字化医用直线加速器的成功结合，在三维照射技术的基础上加入时间变量因素而成为四维放射治疗，它是在影像定位、计划设计和治疗实施阶段均明确考虑解剖结构随时间变化的一种放疗技术。

利用四维CT扫描截取患者在某一时段内不同时刻的CT扫描序列，按相位重建图像，得到该时段内肿瘤和重要器官的三维图像随时间变化的序列。在某一时相的三维图像上勾画靶区，并将其映射到其他时相的三维图像上，进行放疗计划设计。治疗时再应用CBCT获得的肿瘤或重要器官的三维图像与四维CT序列的三维图像比较后的结果，控制加速器进行实时照射，完成4D-RT[7]。

2.5 实时跟踪技术 治疗时靶区及周围器官的运动不可能与定位时完全相同。所以，要想真正地完成靶区的不间断照射，只能采用实时跟踪技术。它要求实时调整射线束或调整患者体位，以保证射线束与运动靶区相对不变的空间位置。实时跟踪技术可实时探测、实时跟踪各种原因引起的靶区运动，它代表了图像引导放射治疗(image guide radiation therapy, IGRT)的理想境界。

3 生物靶区和生物适形调强放射治疗

目前的精确放射治疗使靶区物理剂量适形达到了相当理想的程度，但靶区内肿瘤细胞的分布是不均匀的，血运和细胞异质性的差异导致靶区放射敏感性的不同，如果给整个靶区均匀剂量照射，势必有部分肿瘤细胞因剂量不足而存活下来，成为复发和转移的根源。目前用解剖影像勾画靶区无法区分肿瘤内组织的放射敏感性差异，而功能影像可以无创地动态显示肿瘤组织的生物学信息，在解剖靶区的基础上构建生物靶区(biological target volume, BTV)，使靶区勾画更加准确。其快速发展直接导致了BTV及生物适形调强放疗(biological intensity-modulated radiotherapy, BIMRT)等概念的产生。

BTV可定义为由一系列肿瘤生物学因素决定的治疗靶区内放射敏感性不同的区域。这些因素包括乏氧及血供、细胞增殖、凋亡、周期调控、癌基因和抑癌基因改变、侵袭及转移特性等[8]。BIMRT则是指利用先进的IMRT技术，对不同的BTV给予不同剂量的照射，得以最大程度地杀灭肿瘤和最大限度地保护敏感组织。我们最新的研究初步证实了其可行性和广阔的发展空间。

3.1 代谢显像18F-FDG作为PET-CT的糖代谢示踪剂，可以反映葡萄糖在肿瘤细胞中的代谢状况，可以较敏感地显示原发肿瘤、区域转移淋巴结及远处转移病灶的分布，这不但可使手术或放射治疗的根本目的发生变化，而且将使治疗计划如靶区位置、大小以及剂量分布的限制条件等发生变化[8]。目前已经应用于临床的肿瘤诊断和放疗靶区勾画。

3.2 增殖显像 FDG作为肿瘤代谢显像剂已得到广泛的认可和应用，但其诊断肿瘤的特异性存在一定不足，会产生部分假阳性结果。FLT是胸腺嘧啶的类似物，能反映细胞DNA合成，可直接反映细胞分裂增殖状况[9]，弥补FDG在诊断特异性方面的不足。更好地指导BTV的勾画，进一步优化靶区的剂量分布。

3.3 乏氧显像 乏氧细胞的放疗抵抗是放疗失败和局部复发的一个主要因素。而乏氧显像能够在解剖靶区的基础上构建乏氧亚靶区(hypoxic sub-volume, HSV)，从而可以针对肿瘤内乏氧区域和程度的不同制定个体化方案，更好地引导放射治疗。目前的乏氧显像剂有18F-FMISO、99Tcm-HL9l、18F-FAZA、62Cu-ATSM等[10-11]。

我院进行的动物实验和人体实验表明了18F-FETNIM显示肿瘤组织乏氧的重要价值[12-13]，而Saito等[14]的研究表明18F-FLT可以较好的显示肿瘤组织的增殖情况。乏氧显像和增殖显像在18F-FDG代谢显像的基础上，进一步实现了BIMRT，或称生物靶向放疗，目前我院正在进行18F-FETNIM PET-CT乏氧显像和18F-FLT PET-CT增殖显像引导调强放射治疗的临床研究。

4 展望

3D-CRT和IMRT的发展使放射治疗剂量分布的物理适形达到了相当理想的程度，生物功能影像则开创了一个生物适形的新时代，而将解剖影像与功能影像相结合的多影像、多学科结合引导放射治疗使我们既能进行准确的靶区勾画，又能进行精确的射线施照，真正地实现精确放疗，有力地推动放射治疗的发展。这将是今后肿瘤放射治疗的发展主流。

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