氟喹诺酮类药物耐药性分析及合理应用

李巧芳

（北京卫生学校，北京 100053）

氟喹诺酮类药物耐药性分析及合理应用

李巧芳

（北京卫生学校，北京 100053）

综述并分析氟喹诺酮类药物的耐药机制及应用现状等。氟喹诺酮类药物的耐药机制是多样的，耐药现象严重。临床在设计氟喹诺酮类药物给药方案时，除应重视抗菌谱、感染源等多种因素外，还应综合考虑药物的有关参数，做到控制感染的同时，避免耐药菌株的出现。

氟喹诺酮类药物；耐药机制；应用现状

氟喹诺酮类药物是一类人工合成的对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物。该类药物具有抗菌谱广、抗菌力强、多数药物口服吸收好，服用次数少、体液和组织中药物浓度高、与许多抗菌药物间无交叉耐药性等特点，尤其是对绿脓杆菌、厌氧菌具有强大的抗菌作用，已成为临床上重要的抗感染药物。

作为第三代喹诺酮类抗菌药物，氟喹诺酮类抗菌药物发展迅速，临床应用越来越广泛，不合理用药也随之增加，细菌的耐药性问题日益突出，严重地影响了该类抗菌药物的疗效和临床应用。

1 氟喹诺酮类药物的作用机制

本类药物作用机制为：通过抑制细菌DNA螺旋酶的活性，导致酶的切割和连接功能受阻，阻止DNA复制，从而起到抗菌作用。与其他抗菌药物基本无交叉耐药性，临床应用广泛。

2 氟喹诺酮类药物的作用特点

氟喹诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗菌药物。本类药物大多口服吸收良好，血药浓度较高，蛋白结合率低，体内消除较慢；抗菌谱相对较广，抗菌活性强，有明显的抗菌后效应，临床使用比较方便。氟喹诺酮类药物的广泛应用为耐药菌株的产生创造了机会。

3 细菌对氟喹诺酮类药物的耐药性

细菌对氟喹诺酮类药物产生耐药的原因主要有以下几个方面：

3.1 细菌利用外排泵功能增加抗菌药物的外排

叶亚菲等[1]实验研究发现：菌体中存在的norA基因在正常表达情况下并不导致细菌耐药，但当环境中某些物质（如氟喹诺酮类，溴化乙啶等）存在时，尤其是较长期或反复存在时，该基因表达可明显增加，以致具有外排泵功能的基因产物增加而导致药物在菌体内的蓄积量减少而引起耐药。此外，有报道已经分离出因药物泵出而表达耐药的菌株；在金黄色葡萄球菌中也发现了活性泵出系统。

3.2 细菌产生灭活酶破坏抗菌药物

国外研究发现质粒上存在一种能介导妥布霉素、阿米卡星及卡那霉素耐药的新型氨基糖苷乙酰转移酶基因，其相应的酶可作用于环丙沙星等药物的哌嗪环使胺基乙酰化而介导细菌对氟喹诺酮类药物耐药[2]。

3.3 抗菌药物剂量、疗程不足造就耐药菌

荆鹏伟等[3]经过实验证实，在抗菌药物的长期选择性压力下，可诱导大肠埃希菌产生获得性耐药。该实验同时证实了大肠埃希菌可在长期低剂量接触抗菌药物后产生耐药性变异。氟喹诺酮类药物存在相似的化学结构和抗菌机理，所以存在交叉耐药性的可能。这种交叉耐药性是临床上对某种氟喹诺酮类耐药的菌株使用其他同类药物疗

效也不好的重要原因之一。

3.4 质粒介导的氟喹诺酮类药物耐药

PMQR介导的氟喹诺酮类耐药水平较低，但不能因此忽视它。由于质粒的特点，PMQR可在不同细菌间水平传播而可能导致大范围的流行[4]。

3.5 细菌DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV的改变

在细菌生长和分裂中，DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV有着非常重要的作用。当编码DNA螺旋酶的亚基和DNA拓扑异构酶IV的亚单位的基因点发生突变，影响到氟喹诺酮类药物与靶位的结合，从而影响细菌对该类药物的敏感性，引起耐药菌株的出现。

综上所述，细菌对氟喹诺酮类抗菌药物的耐药机制是多样的，需要引起临床治疗的高度警惕。

4 氟喹诺酮类药物的应用现状

4.1 泌尿系统感染

该类药物在体内部分经胆管系统排出，大部分从泌尿道原形排出。故对单纯性或复杂性敏感菌尿路感染疗效确切。

该类药物作为广谱抗菌药物，对淋球菌有很好的抗菌效果，近年来，诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星已经成为许多国家治疗淋病的一线药物。但是，耐药情况也越来越严重，该组抗菌药物在西太平洋地区的许多国家不再有效，东南亚一些国家的耐药率非常高，栾玉泉等[5]的实验结果证实，耐环丙沙星的淋球菌的百分率为90.74%，必须引起临床的高度重视。

4.2 呼吸道感染

氟喹诺酮类药物在肺支气管中有较高浓度，保证了其在呼吸道的杀菌效果。根据耐药性监测，肺炎链球菌对加替沙星、莫西沙星耐药很少，因此目前人们逐渐放宽呼吸氟喹诺酮的应用。美国感染病协会(DSA)2003年社区获得性肺炎(CAP)指南将氟喹诺酮类列为有合并症老年人和最近3个月应用过抗菌药物的CAP患者的一线用药[6]。

加拿大细菌监测网络连续9年监测数据显示，莫西沙星对呼吸道致病菌耐药率极低。此外，我国最新指南，如CAP指南（2006年）建议年龄≥65岁，存在基础疾病的患者可首选氟喹诺酮类药物。

目前，已证实第四代氟喹诺酮类药物具有一定应用的安全性和有效性，尤其在减少耐药菌突变方面较好，在CAP 和HAP指南中已成为经验性治疗的一线用药。尽管如此，但在肺炎诊断未排除肺结核时应避免应用氟喹诺酮类药物，以免延误结核病的诊断。

4.3 胃肠道感染

许彤丽等[7]用左氧氟沙星三联抗幽门螺杆菌1周疗法根除率可达90%，值得临床推广；此外，氟喹诺酮类抗菌药物对细菌性痢疾是最有效的抗菌药物之一；对细菌性腹泻、重症痢疾的治疗效果优于氨基苷类及头孢菌素类抗菌药物。

许建成等[8]监测结果显示，粪肠球菌、屎肠球菌对氟喹诺酮类药的耐药率高达42.6%～91.5%，且屎肠球菌的耐药率要高于粪肠球菌，可见氟喹诺酮类药已不宜用于经验治疗肠球菌感染。

大肠埃希菌作为一种重要的院内感染致病菌，随着氟喹诺酮类药物在临床的普遍使用，其对氟喹诺酮类的耐药率不断增加，耐药的大肠埃希菌感染是临床治疗面临的严重问题之一。

模型2：铅层与外围预制碎片一起作为爆炸驱动的整体，即，ξ1为柔爆索中装药质量mex与铅层和壳体质量之和(mpb+M0)的比值。利用Gurney公式计算铅层和壳体作为整体的飞散速度v0，则

4.4 抗结核治疗

因抗菌谱较广，氟喹诺酮类药物在治疗结核病时仅应用于常规抗结核药物疗效不佳，或多重耐药结核分枝杆菌引起的感染。目前抗结核分枝杆菌活性最强的是司帕沙星，可与其他抗结核药联合治疗。非典型结核杆菌以及耐原抗结核药物者可选用新的氟喹诺酮类药物，但因容易引起二重感染和耐药菌，故不宜普遍以这类药物治疗结核病[9]。

中国防痨协会根据我国实际情况提出耐MDR-TB的首选药物为氧氟沙星、左氧氟沙星、硫异烟胺等，次选环丙沙星、环丝氨酸。

4.5 其他应用

氟喹诺酮类药物可以用作拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂，也可用作有丝分裂抑制剂，用于抗肿瘤。

此外，氟喹诺酮类药物与其他药物联合用药治疗一些难治性感染的研究越来越广泛，例如西他沙星本身无抗真菌活性，但它与两性霉素B、氟康唑等有明显的协同作用，为联合治疗难治性深部真菌感染提供了实验基础[10]。

尽管氟喹诺酮类药物前景比较乐观，但其耐药菌株依然是不可忽视的问题。此外，氟喹诺酮类药物的不良反应也比较常见，对临床治疗也造成一定的困扰。

5 氟喹诺酮类药物的不良反应

其不良反应主要表现为胃肠道反应、中枢神经系统的不良反应（所致的精神障碍主要与剂量和基础性疾病有关，且多数发生在老年人。一旦出现以精神亢奋和幻觉为主的表现时，应考虑为药物所致，应立即停药并予以安定或冬眠灵肌肉注射，预后良好）。精神病患者及癫痫患者禁用。

皮肤及光敏毒性呈剂量相关性，与病人的年龄无关。

氟喹诺酮类药物对幼年动物的软骨关节有较明显损害，故不宜用于骨骼系统尚未发育完全的16岁以下人群。

此外，尚有肌腱损伤、白细胞降低、溶血性贫血、再障报道，心血管方面有心房颤动、预激综合征及休克等，腮腺及乳房增大也有报道，但均为可逆性。

6 氟喹诺酮类药物的合理应用

6.1 结合药敏试验选择药物

合理地结合药敏试验结果，有区别地选用各种氟喹诺酮类药物，并结合药物动力学参数制定给药方案，防止药物的滥用而加速耐药菌株的发展。

6.2 联合用药注意药物相互作用

氟喹诺酮类药物与抗酸药合用可减少吸收；与布洛芬等非甾体抗炎药合用可使神经兴奋阈值降低，引起抽搐，增加神经系统毒性；与咖啡及茶碱合用时可减慢咖啡及茶碱在体内清除而引起茶碱毒性反应；与含铝、镁、锌、钙等的药物同时服用可发生螯合现象而使药物效应下降。

氟喹诺酮类药物与地高辛相互作用小，基本不引起药代动力学的改变，除加替沙星外未发现氟喹诺酮类药物与地高辛合用引起地高辛中毒的病例，因此氟喹诺酮类药物可作为服用地高辛治疗的心力衰竭患者在发生感染时选择的药物[11]。

此外，临床观察与实验研究均表明加替沙星注射液与丹参类、丹参酮ⅡA之间存在明确的配伍禁忌[12]。使用头孢哌酮舒巴坦钠、甲磺酸帕珠沙星时，应在两组液体之间换输其他液体，如生理盐水、5%葡萄糖等，以便将输液管中的原药液冲净后再输入下组液体，或更换输液器，避免两种药物直接作用而产生混浊[13]。

6.3 根据抗菌谱选择药物

氟喹诺酮类药物的种类较多，各个药物的抗菌谱也有相应的差别，作为一类广谱抗菌药物，更应该注重依据抗菌谱选择用药的原则。

6.4 根据药物参数制定治疗方案[14]

由于氟喹诺酮类药物的耐药现象越来越严重，应根据其PK/PD参数，优选药物及给药剂量以减少细菌耐药的发生。对于浓度依赖性抗菌药物，AUC/MIC和Cmax/MIC是预测耐药的重要指标。所以，临床选择药物时，应选择既高于MIC又高于防突变浓度（MPC）的药物，这样就会关闭突变选择窗（MSW），既能有效杀灭细菌，又能防止细菌耐药。目前，推荐氟喹诺酮类药物每天1～2次的给药方案，可以在有效杀菌的同时预防耐药产生。

6.5 避免预防性用药

预防性用药容易造成抗菌药物的滥用，加速耐药菌株的产生，同时因氟喹诺酮类药物抗菌谱较广，极易造成二重感染，故而在临床治疗中，应避免无指征的预防性用药。

6.6 优化传统给药方案

根据PK/PD理论，适当延长氟喹诺酮类药物的给药间隔时间，减少给药次数，改进传统的给药方案，充分发挥药物的临床疗效，减少耐药性产生，以便达到最佳的临床治疗效果，这对于临床抗感染疾病的治疗具有重要的意义[14]。

氟喹诺酮类药耐药菌的来源通常有医源性、动物源性和食源性。耐药菌中往往同时具备一种或几种耐药机制。临床医师应该严格掌握氟喹诺酮类药使用的适应证，结合多方考虑，优化治疗方案，在达到治疗效果的同时避免耐药菌株的出现。

7 结论

氟喹诺酮类药物在临床使用仅经历了不到20年时间，世界各地已经出现了不同菌属的耐药细菌，可能与疾病治疗及农牧业生产中大量使用该类抗菌药物有密切关系。我国由于抗菌药物的不合理使用，细菌耐药情况尤为严重。

为此，在应对细菌耐药的问题上，首先应加强临床常见病原菌对喹诺酮类药物的耐药监测，了解其耐药情况，指导临床合理用药，防止耐药菌株的传播。

其次，应加强细菌对氟喹诺酮类药物耐药研究，目前在外排系统抑制剂方面有一定的进展；随着对作用机制、构效关系的更多的研究，希望能研制出对某些细菌选择性更高的药物。

总之，在临床应用时，应严格掌握氟喹诺酮类药物的适应证，根据病人情况、肝肾功能、抗菌谱等来确定剂量及疗程，注意相互配伍禁忌，必要时监测血药浓度，充分发挥其广谱、高效低毒的优势，减少耐药性、降低不良反应，提高患者的治疗效果。

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李巧芳，女，讲师。E-mail：liqiaof@yahoo.com.cn