精神分裂症相关基因的研究进展

周 苇,万红娇,杨翠萍

(江西中医学院a.研究生院2007级;b.基础医学院精神病学教研室;c.研究生院2005级,南昌 330006)

精神分裂症(schizophrenia,SP)是人类常见的严重精神疾病之一,在全世界发病率约为1%[1]。家系调查、双生子及寄养子研究一致表明,精神分裂症易感性的65%～85%均来自于遗传,取决于基因[2]。精神分裂症是一个复杂的多基因疾病,不同的基因、不同的症状治疗又各不相同。本文就精神分裂症相关基因的研究进展综述如下。

1 儿茶酚氧位甲基转移酶

儿茶酚胺特别是多巴胺系统是精神分裂症发病机制中最引人关注的生物学因素,儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-O-methylt ransferase,COMT)基因位于22q11区域的基因,在脯氨酸脱氢酶(PRODH)与ZDHHC8之间[3-4]。由于在多巴胺代谢及皮质神经元之间的单胺能神经信号传导中发挥了重要的作用,目前被认为最有说服力的易感基因之一[5-8]。近年来,人们发现在COMT基因所在的染色体22q11区域,一旦缺乏了包含COMT基因在内的1～2兆碱基(mb)的区域,临床上会出现一种称为软腭-心-面综合征(velocardiofacial syndrome,VCFS)的先天性疾病,患儿常出现精神疾病,特别是精神分裂症[9]。目前,国内外无论是利用家系样本进行的连锁分析还是利用散发样本进行的关联分析研究,虽然取得了不少的阳性结果,但以阴性结果占大多数[10]。

精神分裂症的治疗无论是典型抗精神病药还是非典型抗精神病药,其作用机制与儿茶酚胺如多巴胺系统有关。Iiii A.等[11]对金属硫蛋白(MT)基因Val 158 Met多态与抗精神病药治疗反应的关系进行了研究,56例慢性精神分裂症病人服用氯氮平、氟哌啶醇、奥氮平、利培酮4种药物之一,每周检查1次阴性症状量表(PANSS)来判断临床疗效,并探讨基因多态性与抗精神病药不良反应、体质量增加之间的关系。结果显示,COM T基因Val158 Met多态与药物疗效无明显相关。Bertolino A.等[12]对30例未治的急性精神分裂症用奥氮平治疗并进行了8个月的前瞻性研究,在奥氮平改善前额叶功能方面,COMT基因型与之有关,Met等位基因者操作记忆改善明显,结果表明COMT基因突变影响奥氮平的疗效[13]。有学者对首次治疗的精神分裂症病人着重分析了精神症状(尤其是阴性症状)和抗精神病药物急性期治疗的疗效是否与COM T功能基因多态性相关,结果显示治疗显效组和未显著进步组等位基因和基因型分布频率差异均无统计学意义[14]。

2 5羟色胺2C受体基因

越来越多的证据表明,新型抗精神病药物(APS)对5羟色胺2C受体(5H TR2C)的作用是锥体外不良反应(EPS)发生率降低、阴性症状明显改善的重要药理机制之一[14-15]。有文献报道,5HT R2C基因功能多态性与氯氮平治疗难治性精神分裂症的临床疗效相关[16]。

李飞等[17]报道非典型的抗精神病药物对52H TR2C受体的亲和力和体质量增加趋势有关;52H TR2C受体在与精神分裂症病因学强烈相关的额叶皮质有分布,提示52HT R2C受体与精神分裂症有关。HTR2C到目前只发现一种氨基酸变异体即第2外显子上的第68位碱基可发生G与C的置换,使半胱氨酸(Cys)置换成丝氨酸(Ser),形成Cys23Ser多态性。氯氮平对5HT R2C受体有相对较高的亲和力,提示5HT R2C受体也可能参与氯氮平的作用机制。Masellis M.等[18]也报道在美国高加索种病人中23Ser等位基因和对氯氮平治疗良好反应有显著性联系。由于HT R2C位于X染色体,人们也许会想到对氯氮平的反应可能存在性别差异,然而却没有相关报道。综合考虑,对HTR2C多态性的相关性进行研究,表明该基因也许参与对氯氮平的治疗反应。这些探索性研究尚需作家族性对照研究进一步鉴定。

3 多巴胺受体亚单位基因

多巴胺(DA)是中枢神经系统的一个关键的神经递质,多巴胺假说一直是疾病研究和治疗的最重要的理论指导。DA受体激动药 bromocriptine、piribedil和pergolide可明显改善精神抑郁症状[19],D3受体可能是一个潜在的作用靶点,但从另一个角度看,对D3受体的不适当刺激也可能产生精神方面的不良反应。目前有新的证据显示,DA受体在中介抗精神病药的效应起主要作用[20]。随着精神药理学的发展,近年又推出一类新型抗精神病药DA受体部分激动药,它主要作用于D2受体,5-羟色胺1A(5-HT1A)和5-HT2A[21]。经临床试验证实,DA部分受体激动药可以改善精神分裂症阳性症状,阴性症状、认知缺陷,而很少引起象经典药物所致的锥体外系反应(EPS)、血清催乳素增高;非典型药物所致的体质量增加、代谢异常等不良反应,其安全、耐受性良好[19]。

DA受体部分激动药的主要代表药物阿立哌唑(aripiprazole),其作用机制不同于经典和非典型抗精神病药,它具有D2和5-HT2A受体双重部分激动作用,对5-HT2A有拮抗作用。D2受体部分激动药对中脑边缘通路,可产生功能性拮抗作用,能有效地改善精神分裂症因D2过度激动引起的阳性症状;对中脑皮层通路可产生功能性激动作用,可改善D2功能低下所引起的阴性症状、认知损害;对黑质-纹状体通路,部分激动药不象拮抗药一样,完全阻断黑质-纹状体通路,很少引起EPS;对结节漏斗通路,因其不是完全阻断结节漏斗通路DA的活动,很少引起催乳素水平升高。Kane J.M.等[22]采用多中心双盲对照临床试验,结果显示,阿立哌唑2组在评定工具应用阳性和PANSS总分、阳性症状群评分、转换为简明精神病评定量表(BPRS)评分及临床总印象(CGI)评分,疗效明显好于安慰药。阿立哌唑1组经阳性症状评分显著优于安慰剂组。

安全与耐受性良好是DA受体激动药的突出特点。Petrie J.L.等[23]报道404例应用阿立哌唑、利培酮和安慰药对照研究。结果阿立哌唑对EPS、催乳素水平、体质量、心电图QTc影响较小。阿立哌唑常见不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠或困倦,多发生在治疗第1周,一般不超过1周。

4 谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体NIR亚单位基因

谷氨酸是脑内的主要兴奋性神经递质,在脑内的分布非常广泛。目前已知谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体是由3类亚单位组成的受体复合物:NRI、NR2(NRZA、NRZB、NRZC、NRZD)和 NB-3(NR3A 、NR3B),其中NRI是核心亚单位。遗传学研究表明精神分裂症和许多涉及发育、神经可塑性、谷氨酸和GABA能神经递质、受体、通道和转运体的基因关联。虽然这些基因的功能各不相同,但有研究者认为这些基因的共同之处在于它们都可以影响谷氨酸能神经传递[24]。

目前,研究的热点集中在NMDA受体的甘氨酸调节位点上。小剂量的服用甘氨酸,没有明显的治疗作用,因为甘氨酸不易通过血脑屏障。Javitt D.C.等[25]研究加大甘氨酸剂量,并合用抗精神病药物,可明显改善患者的阴性症状、认知功能。Goff D.C.等[26]报道,D-丝氨酸(甘氨酸调节位点的完全激动剂)合用抗精神病药物也能改善阴性症状和认知功能。D-环丝氨酸,原是一种抗结核药物,现作为甘氨酸调节位点的部位激动剂也正在被试验应用,Tsai G.等[27]研究联合应用D-环丝氨酸和典型抗精神药物8周,可改善阴性症状,但对认知功能的提高无作用。D-环丝氨酸与利培酮合用时也能改善阴性症状,而D-环丝氨酸与氯氮平合用时能恶化阴性症状。研究表明,氯氮平能提高大鼠大脑的细胞外的甘氨酸水平,而氟哌啶醇没有这个作用,甚至降低甘氨酸的水平。因为氯氮平已经升高了甘氨酸的水平,所以合用甘氨酸激动剂不能进一步增高NMDA受体的活力。部分激动剂D-环丝氨酸当内源性配体水平降低,是甘氨酸位点的激动剂,当内源性配体水平高时就成为了拮抗剂。这就解释了D-环丝氨酸为什么降低了氯氮平的治疗作用[28]。

5 展望

精神分裂症是一组以思维、知觉、情感和行为之间不协调,精神活动和现实脱离为主要特征的常见精神疾病。多在青壮年起病,病程迁延,缓慢进展。它的病因是多方面的,可能是多个基因相互作用或累积所致。因此对一个基因进行相关分析时,得出的阴性结论并不排除该基因成为精神分裂症的候选基因的可能性。今后,在精神分裂症分子遗传学研究中需要更准确的表现型、内表型和基因型界定,发现可靠遗传标志和有效检测手段,进行更大规模家系分析以及寻找更高效能统计学方法,为基因诊断、基因治疗和药物研发提供依据,完善治疗策略与预防措施。

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