非小细胞肺癌的放疗研究进展

张建东

(山东大学附属千佛山医院,济南 250014)

1 早期非小细胞肺癌(NSCLC)放疗

1.1 常规单纯放疗 早期 NSCLC是指Ⅰ ～Ⅱ期(T1～3N0、T1～2N1)患者,虽然对早期患者首选手术切除治疗的 5 a生存率为 40%～60%,但对高龄、合并内科疾病不能耐受手术及拒绝手术治疗的患者,放疗是其最佳治疗手段。早期NSCLC放疗疗效明显高于常规放疗,有的疗效与手术相当。杨焕军等报道 73例Ⅰ、Ⅱ期老年 NSCLC患者,放疗组46例,总剂量 60～70 Gy/30～38次；手术组 27例均采用肺叶切除 +区域淋巴结清扫；结果放疗组与手术组的 5 a生存率分别为 52%、53%,胸腔局部肿瘤控制率分别为 30%、34%,远处转移率分别为 69%、50%。于金明等将 60例早期NSCLC患者随机分为两组,大分割加速放疗组剂量为 4 Gy/次、5次/周,总剂量 48 Gy/2～3周；常规放疗组为 2 Gy/次,5次 /周,总剂量 66Gy/6～ 7周。结果前者 1、2、3 a总生存率和无病生存率分别为 80%和 65%、60%和 50%、43%和33%,后者分别为 60%和 45%、33%和 23%、23%和 10%；大分割加速放疗组远处转移率分别为 13%、37%,局部复发率分别为 23%、50%,放射性肺炎、食管炎及骨髓抑制发生率相当；常规放疗组分别为 50%、53%,52%、40%,50%、47%。该作者认为,大分割加速放疗治疗早期NSCLC的效果优于常规分割放疗,其毒副反应可以耐受；老年 NSCLC采用手术和放疗患者的疗效无统计学差异,说明放疗是除手术外可选择的重要治疗方法之一,对有手术禁忌或拒绝手术的老年患者应首选放疗。Cheung等对高龄、有手术禁忌的早期 NSCLC患者采用加速大分割放疗 48Gy,12Gy/(d◦次),其 1、2 a总生存率分别为 80.1%、46.0%,中位生存期(MS)22.6个月,1、2 a的癌相关生存率分别为 89.8%、54.1%；发生急性放射反应30.3%,远期肺纤维化 24.2%,证明大分割加速放疗可提高NSCLC患者的疗效。

1.2 立体定向体部放疗(SBRT)和非常规放疗 SBRT的主要优势是采用高分次剂量、短疗程分割模式,通过射线束的锥面旋转聚焦,形成一个围绕焦点的高峰剂量区,其有利于提高靶区放疗剂量,保护周围正常组织,具有明显的放射生物学优势。SBRT是为不能手术患者提供的另一种治疗选择。Grills等对行肺癌楔形切除与SBRT患者的疗效进行比较,随访30个月发现,除 SBRT局部复发率低于楔形切除外(P＜0.05),二者区域复发、远处转移、总生存率等均无统计学差异。目前,对 SBRT的剂量分割尚无明确标准。Timmerman等统计显示,美国应用较多的剂量分割为 20～22 Gy×3Gy；Onishi等研究表明,日本普遍采用 12 Gy/4 f、10 Gy/5 f。 CALGB39904试验前瞻性研究了T1N0或 T2N0NSCLC患者的三维适形放疗大分割剂量试验,证实三维适形放疗大分割剂量为3.5 Gy/20f、共 70Gy,有效率 77%,患者总生存期和无进展生存期分别为 38.5、28.6个月。

1.3 质子与碳离子放疗 重离子束治疗癌症有以下优势:①深度剂量分布好。重离子贯穿靶物质时在其通道上损失的能量小,可形成一个相对低剂量坪区,在接近其射程末端时可形成一个高剂量能量损失峰(Bragg峰),按照肿瘤厚度展宽 Bragg峰,可实现对肿瘤靶区均匀照射。②能量沉积范围较精确,剂量边缘清晰,有利于精确治疗。③传能线密度高,可提高肿瘤乏氧细胞的放射敏感性。Shioyama等用质子治疗 51例 NSCLC患者,其 5 a生存率为Ⅰ A期 70%,ⅠB期16%。美国LomaLinda医学院用质子放疗系统治疗不能手术的Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC患者 140例,其 3a局控率 86%,5 a生存率 34%,已接近手术治疗的疗效。Koto等用碳离子射线治疗 81例Ⅰ期 NSCLC患者,总剂量 59.4～95.4 Gy,48～80 Gy/次为生物等效应剂量,局部肿瘤控制率达76.8%。

2 晚期NSCLC的局部放疗

2.1 潜在可手术切除NSCLC的同步放化疗 Ⅲ期NSCLC包括潜在可切除的 T3N1病变及不可切除的 T4N3病变,故对Ⅲ期NSCLC应采用手术、放疗和化疗联合治疗。多数研究表明,Ⅲ期NSCLC患者于术前放疗可提高手术切除率和局部控制率,病理完全缓解率达 15%～45%；但其可增加手术并发症发生率,总生存率无明显提高。研究显示,Ⅲ期NSCLC患者术前用以顺铂(DDP)为主的联合化疗方案耐受性好,可降低局部肿瘤负荷,清除远处微小转移灶,且耐受性较术后化疗好。美国西南肿瘤协作组进行的一项Ⅱ期临床研究显示,75例 NSCLC患者先以 DDP+足叶乙甙(VP-16)联合放疗(45 Gy/25 f),再行手术切除,中位随访时间 2.4 a,其有效率 59%、稳定率 29%,ⅢA、ⅢB期切除率分别为 85%、80%,手术病理显示约 66%的患者无肿瘤或仅有微小肿瘤残存,3 a总生存率分别为 27%、24%。表明诱导化疗可增加疗效而未明显增加治疗相关毒性和病死率。德国学者报道的术前较高剂量同步化放疗研究显示,ⅢA、ⅢB期 NSCLC患者分别采用加速超分割(45 Gy/30 f,3周)联合VP-16+DDP方案和加速超分割联合卡铂 +长春地辛方案治疗,其 3 a总生存率分别为 25%、17%,急性毒性反应均可接受。表明术前同步化放疗的可行性和疗效均较好,毒性反应可接受。

2.2 不可手术切除 NSCLC的同步放化疗和诱导后同步放化疗 研究显示,早期同步化放疗可行性好,并可提高疗效。1992年 Schaake-koning等比较了低剂量 DDP联合分段放疗和单纯放疗的疗效,3 a总生存率分别为 26%、13%,野内失败率分别为 70%、81%。Jeremic等比较了卡铂联合VP-16方案 +超分割放疗和单纯超分割放疗的疗效,两组 MS分别为 22、14个月,4 a总生存率 23%、9%,无局部复发率分别为 42%、19%,表明同步放化疗的疗效优于单纯放疗。上述研究对象均为Ⅲ期NSCLC患者。

为提高肿瘤局部控制率和远处转移率,最新研究主要集中在标准剂量化疗(包括新一代化疗药物)方案和全剂量连续放疗。美国中北部肿瘤治疗组研究表明,采用DDP+VP-16联合胸部加速超分割放疗,患者 MS为 18个月。CALGB39801临床试验比较了同步放化疗和诱导化疗后同步放化疗的疗效,结果两组 MS分别为 11.4、14.0个月,1 a总生存率分别为 48%、54%。尽管临床试验结果表明诱导后同步放化疗的疗效令人鼓舞,但其作为不可切除的Ⅲ期NSCLC标准治疗模式,还需大量临床试验结果证实。

同步化放疗后给予标准剂量的化疗称为巩固化疗,其目的是增加微小转移灶的控制率。SWOG的Ⅱ期临床试验表明,EP方案联合同步放化疗后以多西紫杉醇巩固治疗,患者 MS为 22个月,2 a总生存率 50%。Carter等观察了诱导化疗后同步放化疗加巩固化疗与不加巩固化疗的疗效,结果加巩固化疗者的MS仅 16.1个月,3 a总生存率和无进展生存率分别为 23%、7%；而不加巩固化疗者分别为26.7个月、34%、19%。因此,目前尚无明确证据支持Ⅲ期NSCLC同步放化疗后需行巩固化疗。

2.3 NSCLC的术后放疗 NSCLC患者行单纯手术后,即使在辅助化疗下,其局部复发率仍达 20%～40%。而手术完全切除后行放疗可降低局部复发率,提高患者生存率。1998年 MRC荟萃分析了 9组 NSCLC术后放疗患者的疗效,结果表明术后放疗患者的生存率不但未提高反而降低；2 a生存率术后放疗组和单纯手术组分别为 48%、55%,无复发生存率分别为 46%、50%。分层分析显示,术后放疗的生存率与术后分期明显相关,认为对根治术后Ⅰ、Ⅱ期患者不主张行常规术后放疗,对Ⅲ期(N2)患者需行进一步研究。但多数放疗医师对Meta分析结果提出批评,认为该研究存在多处缺陷,包括当时的分期技术落后,N0患者比例(＞30%)较大,N2患者比例较少；放疗设备落后,9组研究中有 7组采用60Co放疗；照射时接受照射的肺体积大；放疗总剂量和分割剂量不合理等。造成 Meta分析结果不一致的原因可能是局部控制的生存受益被放疗并发症所抵消。术后放疗结果分析的临床研究采用的照射野为 72～150 cm2,放疗剂量不一；多数研究采用较高的照射剂量,部分为 30～50 Gy,分次剂量 1.8～3.0 Gy/次。有作者认为,PORT分析的研究中缺乏同质性,对缺乏同质性的资料进行 Meta分析,其结果的可信性值得怀疑。

ANITA采用随机对照研究,评价术后长春瑞滨联合DDP方案辅助化疗和放疗的疗效,结果放疗组生存率低,pN1术后放疗组与观察组比较,生存率提高(MS 50.2 vs 25.9个月),对p N1辅助化疗患者术后放疗所带来的生存易被术后放疗的毒副反应所抵消,两组患者的 MS及 5 a生存率分别为 94个月、56%,47个月、40%。然而,p N2患者术后放疗能明显提高生存率,PORT+化疗与化疗比较,患者 MS分别为 47.4、23.8个月,5 a生存率分别为 47.4%、34.0%；PORT与观察组比较,其 MS分别为 22.7、12.7个月,5 a生存率分别为 21.3%、16.6%。该研究还显示,对不适于术后辅助化疗的 N1、N2患者术后放疗,可能使其获益。

SEER、ANITA研究显示,对经手术完全切除(规范的纵隔淋巴结清扫术)的 pN0、N1患者不推荐术后放疗；而对p N2患者术后放疗则能提高其生存率。目前,对 NSCLC术后放疗的共识是:NSCLC完全切除术后不需常规辅助放疗；对纵隔淋巴结清扫不符合标准、淋巴结包膜外侵犯、多站 N2转移或肿瘤距支气管切缘 ＜2 cm、切缘阳性、肉眼残存的患者,应行术后放疗。

3 NSCLC脑转移的放疗

NSCLC脑转移是常见的颅内转移性肿瘤,进展期发生脑转移的概率高,约 40%首诊肺癌患者伴有颅内转移,其预后差,未经治疗者 MS仅 4周,即使采用激素及全脑放疗(WBRT),仍无法达到良好的局控效果。根据患者一般情况、脑转移灶多少、原发灶控制与否,其治疗选择有激素治疗、手术切除、放疗。NSCLC脑转移的放疗包括 WBRT、立体定向放疗(SRS)、放疗 +手术的综合治疗(如 S+WBRT、SRS+WBRT)或较好的支持治疗等。肺癌脑转移的标准治疗方案是 WBRT,但其疗效较差,MS仅 3～6个月。单发脑转移患者手术切除后是否需行 WBRT,目前的研究结果不一致,总的倾向显示增加手术治疗未能提高其生存率。

SRS可使小的脑转移灶得到很好的剂量分布和控制率,与手术比较具有损伤小、住院时间短(可门诊治疗)、治疗费用小的特点。虽然目前尚无SRS与手术治疗的随机比较研究,但SRS治疗脑转移瘤的作用已得到临床肯定,其疗效与手术治疗相似；一般对邻近或位于功能区的脑转移瘤行手术切除受限,但对转移瘤引起的阻塞性脑积水、脑水肿的治疗价值比较大。SRS受转移瘤大小的限制,最大径应小于4.0 cm。

因 NSCLC多发脑转移患者预后较差,故对一般状况差、年龄 ＞60岁、MS约为 4周的患者行 WBRT,疗效不佳。Rodrigus等报道 250例肺癌脑转移患者,总 MS为 3.1个月；其中 32例单发脑转移行手术切除者的 1 a生存率为 58%,89例单发脑转移未行手术者为14%,两者比较有统计学差异。