3-氰基-1H-吡啶酮类化合物的合成及其反应机理的探讨

黄 龙，潘 洁，黄 强，葛燕丽，巨修练

(武汉工程大学化工与制药学院，绿色化工过程省部共建教育部重点实验室，湖北 武汉 430074)

0 引 言

3-氰基-1H-吡啶酮类化合物是一类很重要的医药中间体，广泛应用于强心剂类药物(如氨力农、米力农)[1]、钙离子通道调节剂[2-4]、人GABAA受体调节剂[5]的合成.

3-氰基-1H-吡啶酮类化合物的合成主要采用文献[6]报道的方法，即以芳香醛为起始原料，经缩合、还原得到芳基丙酮，再与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)缩合得到中间体3-芳基-4-N,N-二甲基-3-烯-2-酮，此中间体在醇钠催化下和氰乙酰胺进行环合得到目标化合物3-氰基-5-芳基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮.

本实验设计并合成了6个N-取代的3-氰基-1H-吡啶酮类化合物，合成路线如图1所示.化合物6a-6c的合成路线根据参考文献[1,5,7]设计，并优化了N-烃化的反应条件；化合物8a-8c的合成路线为自行设计.目标化合物的结构均经1H NMR、MS等分析手段确证.

图1 目标化合物的合成路线

鉴于化合物6a-6c和8a-8c采用不同的合成路线其环合方向不同，结合目标化合物的结构表征，探讨了N上无取代的和N-取代的氰乙酰胺与中间体3进行环合反应的反应机理.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-1型熔点仪；Varian Mercury-Vx300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；FINNIGAN TRACE GC-MS型质谱仪；Vario EL Ⅲ型元素分析仪.

硝基乙烷、苯甲醛以及各种溶剂均为分析纯，还原铁粉、苄胺、甲胺水溶液、正丙胺、氰乙酰胺、DMF-DMA为化学纯；苄基甲基酮(1，收率56%)[8-9]，N-取代氰乙酰胺(7a-7c，收率80%,76%,87%[10])，反应过程采用TLC跟踪(GF254薄层硅胶板，青岛海洋硅胶干燥剂厂生产).

1.2 合成

1.2.1 3-苯基-4-N,N-二甲基-3-烯-2酮(3)的合成 将苄基甲基酮(1.34 g 0.01 mol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(1.31 g 0.011 mmol)搅拌下升温至95～100 ℃，反应过程以TLC监测，待原料点完全消失后(约6 h)，蒸去反应生成的甲醇以及其他一些易挥发物质，剩下的油状物用乙酸乙酯-石油醚重结晶得到1.43 g目标化合物3，产率75.7%，m.p.64～66 ℃，文献值66 ℃.

1.2.2 3-氰基-5-苯基-6-甲基-2(1H)吡啶酮(5)的合成 将化合物3(1.76 g 0.01 mol)加到100 mL的三口烧瓶中，用25 mL乙醇溶解，再加入氰乙酰胺(1.15 g 0.012 mol)，搅拌下滴加20 mL新鲜制备的乙醇钠(2.64 g 0.022 mol)的乙醇溶液，回流反应6 h.回收乙醇，剩余悬浊物加入20 mL水和1.5 mL冰醋酸，冰浴冷却后过滤，用乙醇洗涤，固体用DMF重结晶得到1.81 g黄色针状晶体(5)，m.p.211～213 ℃，产率 86.1%；1H NMRδ：12.86(s，1H，NH)，8.86(s，1H，PyH)，7.23～7.48(m，5H，ArH)，2.46(s，3H，CH3)；MS m/z：210.0(M+，100%)；Anal. calcd for C13H10N2O：C74.27，H4.79，N13.33；found C74.12，H4.25，N13.67.

1.2.3 3-氰基-5-苯基-6-甲基-1-正丙基-吡啶-2(1H)酮(6b)的合成 将化合物5(0.21 g，1 mmoL)和t-BuOK(0.123 g，1.1 mmol)以20 mL DMF溶解于100 mL的三口烧瓶中，溴代正丙烷(0.183 g 1.5 mmol)以10 mL DMF溶解后匀速滴加入反应瓶内，常温搅拌反应10 h，反应完全后加水90 mL入反应液搅拌，并用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后用柱层析纯化得到目标化合物6b(90mg).m.p.66～68 ℃，产率 35.7%；1H NMRδ：7.69(s，1H，PyH)，7.25～7.46(m，5H，ArH)，4.40～4.43(m，2H，N-CH2)，2.44(s，3H，Py-CH3)，1.84～1.89(m，2H，CH2)，1.05～1.09(m，3H，CH3)；MS m/z：252.5(M+，100%)；Anal. calcd for C16H16N2O：C76.16，H6.39，N11.10；found C76.12，H6.67，N11.24.

然后以同样的方法合成化合物6a和6c.

6a：收率30.2%，m.p.136～138 ℃；1HNMRδ：8.11(s，1H，PyH)，7.40～7.48(m，5H，ArH)，4.02(s，3H，N-CH3)，2.44(s，3H，Py-CH3)； MS m/z：224.6(M+，100%)；Anal. calcd for C14H12N2O：C 74.98，H 5.39，N 12.49；found C 74.18，H 5.76，N 12.91.

6c：收率50.2%，m.p.117～118 ℃；1H NMRδ：7.76(s，1H，PyH)，7.24～7.63(m，10H，ArH)，5.78(s，2H，N-CH2)，3.36(s，3H，Py-CH3)；MS m/z：300.2(M+，100%)；Anal. calcd for C20H16N2O：C 79.98，H 5.37，N 9.33；found C 79.25，H 5.14，N 9.25.

1.2.4 3-氰基-4-甲基-5-苯基-1-正丙基-2-吡啶酮(8b)的合成 将化合物3(1.76 g 0.01 mol)用25 mL乙醇溶解在100 mL的三口烧瓶中，然后向反应瓶中加入N-正丙基氰乙酰胺(1.51 g 0.012 mol)并搅拌，搅拌下滴加20 mL新鲜制备的乙醇钠(2.64 g 0.022 mol)的乙醇溶液，回流反应，反应以TLC监测(约5h)，待反应完全后，回收乙醇，剩余悬浊物加入50 mL水，在用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，将萃取液过滤、浓缩后以柱层析纯化得目标化合物8b(0.91 g)，产率36.2%，m.p.184～186 ℃；1H NMRδ：8.43(s，1H，PyH)，7.16～7.43(m，5H，ArH)，4.12～4.16(m，2H，N-CH2)，2.42(s，3H，Py-CH3)，1.77～1.82(m，2H，CH2)，1.04～1.08(m，3H，CH3)；MS m/z：252.6(M+，100%)；Anal. calcd for C16H16N2O：C76.16，H6.39，N11.10；found C76.34，H6.25，N11.01.

同样方法合成8a和8c；

8a：收率23.4%，m.p.218～220 ℃；1H NMRδ：8.06(s，1H，PyH)，7.32～7.48(m，5H，ArH)，3.59(s，3H，N-CH3)，2.39(s，3H，Py-CH3)； MS m/z：224.6(M+，100%)；Anal. calcd for C14H12N2O：C 74.98，H 5.39，N 12.49；found C 74.45，H 5.21，N 12.87.

8c：收率48.6%，m.p.159～161 ℃；1H NMRδ：8.01(s，1H，PyH)，7.21～7.45(m，10H，ArH)，5.47(s，2H，N-CH2)，2.34(s，3H，Py-CH3)；MS m/z：300.1(M+，100%)；Anal. calcd for C20H16N2O：C 79.98，H 5.37，N 9.33；found C 79.11，H 5.67，N 9.97.

2 结果与讨论

2.1 N-烃化反应条件的优化

在6a-6c的合成中，中间体5与卤代烃进行N-烃化反应，不同反应条件对反应影响较大.本实验以N-丙基化为例，研究了不同碱催化剂和温度对反应收率的影响(表1所示)，得到了N-烃化的最佳反应条件.

表1 反应温度和碱对N-丙基化的影响

比较反应收率，NaOEt作碱催化剂不适用于该烃化反应，NaH作催化剂是产率较低，即使升高反应温度也没有明显效果，而用n-BuOK时N-烃化反应得到很好的产率，而且只需在常温下进行即可，最终确定以正丁醇钾在常温条件下经进行吡啶酮的N-烃化反应，产率较文献[7]得到大幅度的提高.

2.2 目标化合物结构表征

以6b、8b为例讨论1H NMR分析结果，6b的7.69处的单峰为吡啶环上的4-位的单氢峰，7.25～7.46处的多重峰为苯环上的5个氢原子，4.40～4.43处的三重峰为与N相邻的亚甲基，2.44处的单峰为吡啶环上的甲基，1.84～1.89出的三重峰位与甲基相邻的亚甲基，1.05～1.09为烃链上的甲基，而8b的8.43处的单峰为吡啶环上6-位的单氢峰，7.16～7.43处的多重峰为苯环上的5个氢原子，4.12～4.16处的三重峰为与N相邻的亚甲基，2.42处的单峰为吡啶环上的甲基，1.77～1.82出的三重峰位与甲基相邻的亚甲基，1.04～1.08为烃链上的甲基.通过对6b的4-位氢原子和8b的6-位氢原子的1H NMR位移的比较，证实了化合物6b和8b的结构差异(图2所示).

图2 6b和8b的化学结构

2.3 环合反应的机理探讨

中间体3与氰乙酰胺和N-取代的氰乙酰胺进行环合反应时，环合方向不同，分别得到化合物6和化合物8.氰乙酰胺和N-取代的氰乙酰胺分子中的活性亚甲基碳原子和氮原子均能充当亲核中心，环合方向不同主要与两亲核中心的空间位阻有关.

在化合物8的合成中，采用N-取代的氰乙酰胺为原料，由于N-取代基的空间位阻影响，活性亚甲基优先在碱性条件下形成碳负离子充当亲核中心进攻中间体3的羰基碳原子，得到脱水中间体，然后取代的氨基作为亲核中心进攻与叔氮原子相连的碳原子，同时脱去一分子二甲胺得到目标化合物8(图3所示).

而在化合物6的合成中，采用氰乙酰胺为原料，氨基氮原子无位阻影响，优先充当亲核中心进攻中间体3的羰基碳原子，得到脱水中间体，然后活性亚甲基在碱性条件下形成碳负离子充当亲核中心进攻与叔氮原子相连的碳原子，同时脱去一分子二甲胺得到目标化合物6(图4所示).

图3 化合物8的环合反应机理

图4 化合物6的环合反应机理

3 结 语

本研究探讨优化了3-氰基-1H-吡啶酮类化合物的合成工艺，分别以氰乙酰胺和N-取代的氰乙酰胺与中间体3环合，最终得到不同环合方向的3-氰基-1H-吡啶酮类化合物，该系列化合物均未见文献报道，并经1H NMR,MS的表征、确证了其结构.结果部分讨论了环合反应的机理，以N-取代的氰乙酰胺与中间体3环合，不仅较氰乙酰胺缩短了反应路线，而且得到了不同环合方向的同系列产物，同时也为研究氰乙酰胺环合反应的化学工作者提供了一定的实践经验.下一步工作将测试该系列化合物对昆虫GABA受体的抑制活性.

参考文献：

[1]Sircar I, Duell B L, Bristol J A, et al. Cardiotonic Agents.5. 1,2-Dihydro-5-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles and Related Compounds. Synthesis and Inotropic Activity[J].J Med Chem,1987,30：1023-1029.

[2]Chorvat R J, Rofig K J. Synthes is of 4-aryl-3,5-bis(alkoxyearbony1)-1,4-dihydropyranines[J].J Org Chem,1988,53:5779-5781.

[3]Kappe O, Walter M F, Fabian W M F. Conformationa anlysis of 4-aryl-dihydropyrimidine calcium channel modulators. A comparison of ab initio,semiempirical and X-ray crystallographic studies[J].Teterhedron,1997,53:2803-2816.

[4]Suarez M, Ochoe E, Verdecia Y, et al. A joint experimental and theoretical structural study of novel substituted 2,5-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquindines[J].Teterhedron, 1999,55:875-884.

[5]Collins I, Moyes C, Davey W B.3-Heteroaryl-2-pyridones: Benzodiazepine Site Ligands with Functional Selectivity for α2/α3-Subtypes of Human GABAA Receptor-Ion Channels[J].J Med Chem,2002,45：1887-1900.

[6]Hussein A M, Ishak E A, Atalla A A, et al. Phenylacetone as Building Blocks in Heterocyclic Synthesis: Synthesis of Polyfunctionally-Substituted Pyridines, and fused Pyridines[J]. Phosphorus,Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2007, 182(12):2897-2917.

[7]Conreaux D, Bossharth E, Monteiro N, et al. A practical procedure for the selective N-alkylation of 4-alkoxy-2-pyridones and its use in a sulfone-mediated synthesis of N-methyl-4-methoxy-2-pyridone[J]. Tetrahedron Letters,2005, 46:7917-7920.

[8]边延江，秦英，肖立伟，等.Knoevenagel缩合反应研究的新进展[J].有机化学，2006，26(9)：1165-1172.

[9]Prasun K.P, Sumit D, Parasuraman J, et al. Fe-HCl:An Efficient Reagent for Deprotection of Oximes as well as Selective Oxidative Hydrolysis of Nitroalkenes and Nitroalkanes to Ketones[J]. Synthetic Communications,2005,35(7): 913-922.

[10]Correa W H, Edwards J K, McCluskey A,et al. A thermodynamic investigation of solvent-free reactions[J].Green Chemistry,2003,5:30-33.