双黄连注射剂临床不良反应控制及对策研究*

杨金生，童元元，张 力，杨 莉，屈建峰，王莹莹，张承绪△

(1.中国中医科学院，北京 100700;2.中国中医科学院中医药信息研究，北京 100700;3.国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京 100045)

双黄连注射剂由金银花、黄芩、连翘提取物制备而成，具有清热解毒、清宣风热之功效，用于外感风热引起的发热、咳嗽、咽痛。临床主要用来治疗病毒及细菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、咽炎等。目前已上市的双黄连注射剂包括注射液和注射用粉针剂两种。

双黄连注射剂临床应用广泛，并被作为国家中医药管理局指定的首批全国中医院急诊科必备中药制剂。近年来出现的不良事件引起了对其安全性的广泛关注。本文通过文献回顾性研究，分析、探寻不良反应/事件影响因素，为深入开展相关工作控制其风险奠定基础。

1 资源与方法

1.1 检索源与检索策略

以清华同方的《CHKD期刊全文数据库》(1994～2009)，以及中国医学科学院医学信息研究所的《中国生物医学文献数据库(CBM)》(1978～2008)为检索源，以“双黄连”为检索词，检索有关双黄连注射剂安全性研究的文献。

1.2 数据处理方法

获取全文，纳入双黄连注射剂不良反应/事件的个案报道，排除综述性文献、重复性病例报道。提取文献相关信息录入Access数据库，进行数据统计分析。

1.3 分析内容

分别对病例报道的不良反应/事件、用药情况等内容进行统计，进一步分析影响双黄连注射剂安全性的各种因素。

2 结果与分析

排除综述性文献、重复性病例报道，研究纳入的双黄连注射剂不良反应/事件个案报道共223例。

2.1 病例报告基本情况分析

2.1.1 年份与地区统计 双黄连注射剂不良反应/事件报道最早见于1991年，随着临床应用的增多，呈上升趋势(2009年为不完全统计)。不良反应/事件报道地区共涉及28个省市自治区，其中山东、河北和河南为报道最多的前三位地区。

2.2 患者情况

2.2.1 年龄、性别 223例不良反应/事件，男性125例占56.1%，女性97例占43.5%，1例占0.4%，性别不详。年龄最小为8个月，最大为83岁，平均为30.2岁，中位年龄30岁，3例年龄不详。0～16岁 68例占 30.49%，65岁以上 13例占5.83%。

表1 双黄连注射剂不良反应/事件年统计量

表2 不同性别患者年龄段构成情况(s)

表2 不同性别患者年龄段构成情况(s)

性别合计 构成比男年龄0～9 10～19 20～29 30～39 40～49 50～59 60～69 70～79 >80 16 23 17 28 22 9 5 3 2 125 56.1%女 23 14 16 12 14 9 4 2 1 95 43.5%合计39 37 33 40 36 18 9 5 3 220 98.65%

2.2.2 患者体质 患者中有既往过敏史病例共29例占13%，其中主要过敏药物为抗生素共19例，包括青霉素17例，头孢类2例，链霉素1例;另外，对磺胺类药物过敏者5例，解热镇痛药1例，食物过敏1例，不详9例。1例有家族药物过敏史。

2.3 用药情况

2.3.1 用药原因 223例不良反应/事件报道中，用药原因主要集中在上呼吸道感染、扁桃腺炎、气管/支气管炎、急性咽炎、发热及病毒性感染(脑炎、肠炎、急性黄疸型甲型肝炎、带状疱疹、腮腺炎、流感)等疾病，另外还有胸水合并感染、牙龈炎、慢性粒细胞性白血病急淋变、慢性咽炎、支气管扩张、肾结石、哮喘等散在治疗报道。

2.3.2 剂量 双黄连注射液最小用量8ml，最大用量80ml，粉针剂最小用药量0.4g，最大量6g。145例(占65%)用药量在2.4g/40ml～3.6g/60ml之间，剂量不详16例占7.1%，其中应用2.4g/40ml的67例占30.04%，年龄分布于6岁至70岁之间，应用3.6g/60ml的56例占25.11%，年龄分布于15岁至80岁之间。

2.3.3 剂型 223例不良反应/事件，涉及双黄连注射液159例占71.3%，涉及粉针剂63例占28.25%，剂型不详1例。

2.3.4 给药途径 233例双黄连注射剂引发的不良反应/事件，给药途径均为静脉滴注。

2.3.5 溶媒 目前，临床使用的双黄连注射剂溶媒类型包括0.9%氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、葡萄糖注射液3种。其中，0.9%氯化钠注射液19例(8.5%)，葡萄糖氯化钠注射液23例(10.31%)，葡萄糖注射液153例(68.61%)，不详28例(12.56%)。葡萄糖注射液中，10%糖40例，5%糖112例。

在有溶媒体积说明的195例不良反应/事件报道中，89 例(39.91%)采用250ml，58 例(26%)采用500ml，小于 250ml的 20 例，介于 250ml～500ml之间的17例。

2.3.6 联合用药情况 有联合用药报道的不良反应/事件65例，其中2种药物联合的44例，3种联合应用的19例，4种及以上2例。

联合用药中，应用最多的为抗生素共55例，其中又以青霉素最多;其次为糖皮质激素9例，抗病毒制剂7例等。

2.4 不良反应/事件发生情况

2.4.1 发生时间 不良反应/事件发生时间，5例不详，158例(70.85%)发生在第1次用药结束后，108例(48.43%)发生于第1次输液的半小时之内，189例(84.75%)均发生于当次用药过程中，144例(64.73%)发生于当次用药半小时内。其余患者中，30例(13.45%)发生于用药开始后1h～6h，25例(11.21%)发生于用药结束后10min～3d。

2.4.2 临床表现 双黄连注射剂不良反应/事件，以速发型过敏反应居多，主要包括过敏性休克和过敏性皮肤反应共177例占79.37%。严重不良反应/事件的发生率也不容忽视，共28例占12.56%，包括心跳、呼吸骤停、室颤、急性溶血、多器官衰竭等。临床最常见的症状有皮疹(50.67%)、呼吸急促(41.70%)和皮肤瘙痒(37.22%)等。

2.5 预后与转归

2.5.1 治愈时间 双黄连注射剂不良反应/事件在停药后4.48%的患者可自动缓解，大部分经过积极救治均能痊愈。根据不良反应/事件的类型以及严重程度，治愈时间最短数分钟，最长51d。半小时内治愈的86例占38.57%，6h以内治愈138例占61.83%，24h治愈158例占70.85%，不详42例占18.83%，其余治愈时间多为2d～5d。

2.5.2 转归 223例不良反应/事件病例经过积极治疗，痊愈 209例占 93.72%，好转 4例占1.79%，死亡6例占2.69%，不详3例占1.34%。

3 讨论

3.1 不良反应/事件临床特点

双黄连注射剂不良反应/事件临床主要为变态反应，包括皮肤过敏反应和过敏性休克。不良反应/事件发生时间最短用药开始后1min，最长用药结束后6d，多数在用药开始后30min内。

与用药存在相关性:4.48%患者停药后可自动缓解，大部分经过积极救治均能痊愈。根据不良反应/事件的类型以及严重程度，治愈时间最短数分钟，最长51d。部分患者有药物过敏史、家族过敏史及反复发病的情况，不能排除患者遗传体质或过敏体质的因素。同时存在超量、溶媒不合理使用现象。

3.2 影响因素分析

3.2.1 患者因素 性别:本研究结果显示，双黄连注射剂不良反应/事件男性构成比大于女性，但具体科学性有待于进一步研究。

表3 不良反应/事件症状例次统计表

年龄:不同年龄段使用双黄连注射剂均可引起不良反应/事件的发生。16岁以下的未成年者为不良反应/事件发生较为集中的一类人群，共68例占30.49%，并且28例严重不良反应/事件中有9例为16岁以下，其中8例为0～10岁，不良反应/事件发生率为20.51%。这一原因可能是由于未成年患者其特殊的机体生理特点造成。

另外，30岁～49岁年龄段不良反应/事件构成比为35.43%，高于16岁以下及50岁以上人群，但不良反应/事件程度较轻，严重不良反应/事件发生率为13.15%，50岁以上为22.86%。考虑成年人不良反应/事件发生率较高是由于感染性疾病为其常见病，因此用药比例较高;而老年人由于其各系统生理机能活动衰退及对药物的代谢能力减弱导致严重不良反应/事件发生率较高。

个体差异:患者中有既往过敏史的病例29例，家族药物过敏史1例，共占13.45%。研究认为，不良反应/事件的发生与机体因素密切相关，过敏体质患者有较高的药物过敏倾向。

过敏反应程度，与药物过敏史无显著相关性，但在1个用药周期中，出现2次或以上不良反应/事件，症状逐次加重。

3.2.2 药物因素 剂型:由双黄连注射液引起的不良反应/事件共159例，高于粉针剂的63例。目前现行的双黄连粉针剂控制质量指标有18项，对3种原料的主要成分均进行了严格的含量控制，规定了上下限，同时规定了10种有关有害物质及安全性指标。而双黄连注射液执行的是1994年部颁标准，控制质量指标只有7项，仅有黄芩苷1项作为含量测定指标且限量很低，对树脂、砷盐等多项有害物质及总成分也未进行控制[1]。另外，双黄连粉针剂质量稳定性好于双黄连注射液。但是否由于提高工艺，双黄连粉针剂不良反应/事件数据较少，尚有待于进一步开展临床研究进行证实。

3.2.3 用药因素 适应证:双黄连注射剂主治“病毒及细菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、咽炎等”。本研究中有27例用于治疗“慢性咽炎”、“支气管扩张”等疾病，属于超适应症，不但不能起到良好的效果，亦可能产生副作用，尤其是应用于“哮喘”病例，大部分“哮喘”的发病都与过敏因素相关，在这种情况下盲目使用药品，便大大增加了不良反应/事件的发生率。

虽然，双黄连注射剂是经过应用提取、精制等现代制药技术加工以及现代药理学检验，按照现代质量标准制成的中药注射剂，但其仍然具有中医组方配伍的特质，在应用过程中仍需进行“辨证论治”。但是，目前临床上常将双黄连注射液作为治疗发热、上感的固定用药。依据中医理论，双黄连组方中的金银花、黄芩、连翘皆属寒凉之品，适用于温病发热、湿热下利等热证，而风寒感冒、脾虚泄泻等证要加以应用必然产生不良反应。因此，探究热证与寒证患者不良反应/事件发生率是否存在显著性差异，可对规范用药提供科学依据。

3.2.4 剂量 根据药品说明书(注射液、粉针)，双黄连注射剂用于静脉滴注，每次每千克体重60mg或1ml，1d 1次。由于体重资料欠缺，从年龄的标准体重计算，研究结果显示，临床存有应用剂量过大的现象，尤其是未成年人群共有22例，占未成年总数的32.35%，用药剂量在40ml－60ml，其中年龄最小者5岁。

3.2.5 溶媒 根据药品说明书(注射液、粉针)，本品用于静脉滴注每次每公斤体重1ml或60mg，加入0.9%氯化钠注射液或5% ～10%葡萄糖溶液中。

本研究中，10.31%使用葡萄糖氯化钠注射液，为不合理使用溶媒;此外葡萄糖注射液(68.61%)作为溶媒引发的不良反应/事件高于0.9%氯化钠注射液(8.5%)，而5%的糖高于10%的糖。分析研究认为，黄芩苷化学结构G羟基与葡萄糖醛酸结合，分子上带有羟基，酸性较强，在葡萄糖注射液中溶解度下降，易形成药物性微粒，导致不良反应/事件[2]。另外研究还发现，不良反应/事件发生除了与溶媒的类型相关且与PH有关。但是，由于缺乏葡萄糖作为溶媒的总体情况，以及与应用其他溶媒不良反应/事件发生率的对比，且药典对于双黄连注射剂的溶媒类型规定也包括了氯化钠注射液和葡萄糖注射液，因此研究还需进一步进行。

由于未对双黄连注射剂的溶酶用量或用药浓度进行规定，目前临床应用有减少溶媒用量的现象。静脉滴注时药液浓度与血药浓度相关。血药浓度增高，血浆蛋白质结合出现饱和，血浆中游离型药物浓度增加，可导致药物在体内分布急剧变动，增加了出现副作用的几率[3]。

3.2.6 联合用药 本研究中联合用药多数为两种药物联合，涉及药物包括青霉素、卡那霉素、白霉素、先锋霉素、头孢、洁霉素、磷霉素钠、林可霉素、克林霉素、阿奇霉素、病毒唑、利巴韦林、维生素B、复方氨基比林、鱼腥草注射液等。

药品说明书(注射液、粉针)已经注明“本品在与氨基糖苷类(庆大霉素、卡那霉素、链霉素)及大环内酯类(红霉素、白霉素)等配伍时易产生浑浊或沉淀，请勿配伍使用”，本研究中有4例未按药物说明书进行用药，包括3例丁胺卡那霉素和1例白霉素。另外，一些未知的配伍亦有增加不良反应/事件风险的可能性，还需要进一步研究。

另外，其他诸如给药速度过快，造成单位时间内进入血液的药量升高;药物配伍使用混合顺序不当;用药环境污染;药物配置后搁置时间过长，输液器质量不符合标准等因素均可造成不良反应/事件的发生。

3.2.7 医护人员因素 本研究纳入的223例双黄连注射剂不良反应/事件个案报道，有过敏史描述的80例占35.87%，且其中6例为不良反应/事件发生之后追问。此外，多数用药第二次及第二次以上发生不良反应/事件的病例，经追问，在之前的用药过程中，均有不良反应的征象，但是由于医护人员的疏忽，或者由于病人缺乏有效指导而对不良反应症状无意识，造成不良反应/事件再次发生，并且再次发生的不良反应较之前症状更加严重。医护人员的不够重视，这在一定程度上增加了不良反应/事件发生的几率。

3.3 建议和对策

双黄连注射剂的安全性影响因素很多，其中最为重要的是患者的特异性体质、临床上的不合理使用，以及药物自身的内在质量。针对药物本身及使用的特点，采取重视提高质量可控性，积极推进合理使用，同时加强安全性监测可以防范其安全性事件的发生[4]。

3.3.1 增强安全意识，推进合理用药 加强对医生的培训教育，在临床使用中，医师应严格掌握适应证，辨证用药;注重询问病史、过敏史，并建议增加皮试;对于年老体弱以及严重心肺疾病患者禁用;按说明书使用剂量和溶媒，由于双黄连剂量以体重为标准，没有溶媒用量规定，因此建议规范用药浓度;最好单独使用，注意配伍禁忌;注意滴速;用药过程中，密切监测。

3.3.2 加强基础研究 双黄连注射剂同其他中成药制剂一样，其所含化学成分、应用中配伍后所发生的相互作用，以及使用后的体内过程尚不完全清楚。应加强基础研究，尤其是对于药物化学物质、药效物质、致不良反应/事件物质进行深入研究。

3.3.3 开展适应证研究及风险对照研究 目前，双黄连注射剂主要用于治疗病毒及细菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、咽炎等疾病。进一步开展双黄连注射剂的适应症研究，及其与同类药物的安全性评价、风险评估对照研究，为临床不良反应/事件控制，促进安全用药提供基础。

3.3.4 提高技术标准 目前尚缺乏适应于作为新兴制剂中药注射剂的科学的完备的配套质控、使用规范，不少方面是从化学注射剂药物套用而来，尽管这非常有意义，但不一定能完全符合中药复方制剂的实际要求。双黄连注射剂在工艺优化、在线监测和全面质控等方面有待进一步更新和完善。

[1]赵海东.双黄连粉针和水针临床应用不良反应比较[J].现代医药卫生，2008，24(8):1219.

[2]余贺.医学微生物学[M].北京:人民卫生出版社，1987.102.

[3]张兆旺.中药药剂学，普通高等教育“十五”国家级规划教材[M]. 北京:中国中医药出版社，2003.228、547、254、266、593.

[4]吴国琳，张力，余国友.中药注射剂发生不良反应常见原因分析及防范对策[J].中国中西医结合杂志，2008，28(12):1137-1140.