中医药治疗化疗后骨髓抑制的进展

王振强 陈宝义 李小江 杨文英 刘守礼 谢丽娜河北省泊头市中医医院肿瘤科（0650）河北省泊头市卫生学校（0650）天津中医药大学第一附属医院肿瘤科（000）

中医药治疗化疗后骨髓抑制的进展

王振强1陈宝义2李小江3杨文英1刘守礼2谢丽娜1
1河北省泊头市中医医院肿瘤科（062150）2河北省泊头市卫生学校（062150）3天津中医药大学第一附属医院肿瘤科（200013）

恶性肿瘤现已成为威胁人类生命的一大类疾病，且发现时大多已失去手术机会，化疗成为全身治疗的一种重要手段，但化疗后的骨髓抑制往往阻碍了进一步的治疗，中医药在减轻甚至预防化疗后骨髓抑制方面有着独特的优势。本文将对近年来骨髓抑制中医的病因病机、证候分型、治疗原则及治疗方法、现代研究等方面进行较系统的阐述。

化疗；骨髓抑制；中医药疗法

随着社会的发展，恶性肿瘤已成为危害人类健康的一大疾病，其死亡率日渐上升。手术、放、化疗是临床治疗肿瘤的主要手段，但大多数人发现时已失去手术机会，化疗成为全身治疗的一种重要手段。化疗虽然可以杀伤患者体内残余肿瘤细胞，提高疗效，改善预后。但化疗后的副作用——骨髓抑制，往往是造成患者不能按时足量完成化疗，或导致患者发生严重感染等并发症而死亡的重要原因。祖国医学从整体观念出发，全面调整机体全身功能，调节机体阴阳、气血和脏腑功能，通过辨证论治达到治“本”的目的。本文将就近年来中医药治疗化疗后骨髓抑制的现状做一综述。

1 现代医学对肿瘤化疗后骨髓抑制的研究现状

化疗药物作用于癌细胞的增殖周期的不同环节，通过抑制DNA的分裂增殖能力，从而起到抑制肿瘤生长或杀伤肿瘤细胞的作用。其在抑制肿瘤细胞生长的同时，对人体新陈代谢活跃的正常组织细胞，特别是骨髓造血细胞的伤害也很明显，易导致3系不成比例减少。

目前对骨髓抑制较明显的化疗药物有:紫杉醇(PTX)、长春瑞宾(NVB)、替尼泊甙(VM-26)、依托泊甙(Vp-16)、卡铂(CBP)、柔红霉素(DNR)、阿霉素(ADM)、甲氨喋呤(MTX)、巯嘌呤(6-MP)、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺(IFO)等。其中，环磷酰胺（CTX）、甲氨喋呤(MTX)、依托泊甙(Vp-16)等作用较为严重。

尽管现代医学在不断探索新药和新的治疗方法，但因其副作用明显使疗效及获益相对局限。如：①基因重组人粒细胞集落刺激因子( rhG-CSF)和基因重组巨噬细胞集落刺激因子( rh-GM-CSF) 等造血细胞集落刺激因子等近期疗效确切，升白速度快，但价格昂贵，维持时间短，作用途径单一。其主要不良反应为骨痛，随着药物应用剂量的提高，发生率随之升高。此外，造血细胞集落刺激因子有可能刺激某些恶性细胞生长，还可能会导致骨髓储备不足，使日后的化疗出现困难[1]。②鲨肝醇、利血生、肌苷、维生素B4、碳酸锂、升白安片等升白细胞药物，虽然可以促进造血功能，刺激白细胞生成，而达到升高白细胞的目的。但作用均较缓慢，疗效欠满意。③成分输血、造血干细胞移植或支持等存在感染、血源性传染性等疾病的危险，输入的血细胞在受者体内常因排异作用存活时间较短而影响疗效，且此种方法有促进癌肿复发生长的可能。

2 中医对化疗后骨髓抑制的认识与研究现状

2.1 病因病机 中医虽无骨髓抑制病名，但根据骨髓抑制发展过程中，临床表现出的乏力、气短、头晕、腰膝酸软、自汗或盗汗、易感冒、畏寒肢冷、面色萎黄或苍白、心慌、发热气血不足、脾肾亏虚等症状，可将其归为中医“虚劳”、“血虚”等范畴。

中医认为化疗药物可视为药毒，侵害机体后，可致脏腑气血损伤，尤以肾精受损、脾胃功能失调最为严重。一方面，药毒中伤脾胃，脾胃运化失常，水谷之精微物质缺乏，气血生化无源致气血两虚；药毒伤肾，肾精亏损，精不养髓，髓不化血以致血液虚少；气血亏虚，进一步发展而致阴阳受损，使气血阴阳俱虚；气虚无以推运血行、阴血亏虚，脉道艰涩，血流不畅、阳虚生内寒，血遇寒则凝滞等致血液瘀滞骨髓[2]。故本病主要表现在虚、瘀、毒三个方面，其中虚是关键，化疗火毒为其病因，肝肾受损为其病理基础[3]。另一方面，由于人体的气血来源于脾胃水谷精微和肾中精气，若脾虚生化无权则精髓不充，肾虚精气亏损则血源不充，病程日久复感邪毒，可致气阴两伤。因此，本病也被认为是脾肾亏虚，邪毒内蕴灼伤阴血，气阴两虚为本，虚热为标[4]。

2.2 证候探讨 有学者[5-6]认为化疗药物属“热毒之邪”，内侵人体后易伤阴耗气，损精灼液，导致脏腑功能失调，严重影响气血生化之源，故本病易出现气阴两亏之证。随着化疗药物在体内累积量的增加，逐渐形成毒邪，耗伤人体气、血、阴、阳。其中，以气虚、阴虚最为常见。由于阴血亏耗，阴虚无以载气，而致气散阴耗；加之阴血渐耗，精不化气，而导致阴损气耗。故临床上常见气血两虚，气阴两虚证候。

化疗具有异常强大的驱邪外出的作用，但它也是一种具有“毒邪”特点的致病因素，作用于机体，导致毒邪内蕴，损伤人体气血津液，造成一系列肾阴亏虚、肾阳不足的症状。“肾主骨，肾藏精，血为精所化”，肾之阴阳滋润、温煦人体各脏腑。若肾虚，则精髓不得满，血不能化，各脏腑失于滋养和温煦，临床常出现肝肾阴虚、脾肾两虚、肺肾两虚等证型[7-8]。

2.3 治疗原则 多数学者认为[9]，骨髓抑制治疗原则当以扶正补益为主，故需采用补虚药，以补气养血，健脾和胃，滋补肾精为大法，或单用或合用，总以补益为要，达到补气、养血、滋阴、扶正的目的，从而促进、改善骨髓造血功能，增强免疫功能，升高白细胞；另有学者提出活血化瘀治疗放化疗后骨髓抑制的观点。研究表明，癌细胞周围大量纤维蛋白堆积，与血小板凝集有相似之处，且患者血液多处于高凝状态，为活血化瘀法提供了理论依据[10]。

3 中医药对化疗后骨髓抑制的临床研究

3.1 单味中药研究 传统的升血中药，药性多偏温，气味多甘，归经主要为肝、脾、肾，主要以补气、补血、健脾、益肾为主，如人参、生地黄、山药、补骨脂、牡丹皮、黄芪、麸炒白术、茯苓、栀子、阿胶等。现代药理学研究认为，补气养血之品具有增强免疫力，促进骨髓造血功能恢复，从而减少化疗的不良反应[11]。

赵美蓉等[12]探讨注射用黄芪多糖对恶性肿瘤化疗所致骨髓抑制的作用，结果说明注射用黄芪多糖可显著减轻恶性肿瘤化疗后的骨髓抑制，改善患者生活质量。

魏东等[13]观察阿胶减轻健择对外周血液学毒副反应及口服阿胶后的临床受益反应。结果表明，通过健择化疗同期口服阿胶，大大的降低了因健择所造成的外周血小板的降低，使化疗顺利、正常地完成。提高了健择的疗效，增加了患者的临床受益反应率。

龚海洋[14]研究枸杞多糖(LBP)对放疗及化疗引起的小鼠骨髓抑制的治疗作用，发现LBP能够促进放疗及化疗引起的小鼠骨髓抑制，并可促进小鼠造血功能的恢复。

3.2 传统方剂的研究 从文献上分析，在治疗化疗引起骨髓抑制的传统方剂中，多以补气、养血及补阴、助阳的方剂为主，如四君子汤、参附注射液、八珍汤、十全大补汤等现广泛应用于临床，其次是补肾、活血化瘀的方剂。

任黎萍等[15]观察归脾汤和龟鹿二仙汤治疗乳腺癌化疗后骨髓抑制的临床疗效。共纳入乳腺癌术后患者50例，在化疗后第3天按时辰服用归脾汤和龟鹿二仙汤加减方。共治愈41例，总有效率98%。并得出归脾汤和龟鹿二仙汤对乳腺癌患者化疗后发生的骨髓抑制有健脾补血阴阳双补的作用的结论。

徐娅等[8]观察十全大补汤加味治疗化疗后所致骨髓抑制的临床疗效。将11例中晚期恶性肿瘤患者随机分为治疗组64例及对照组54例，两组均根据不同的肿瘤而采取相应化疗方案治疗，治疗组同时应用十全大补汤加味，对照组则在骨髓抑制发生后用维生素B420mg、利血生20mg、鲨肝醇片100mg治疗。结果发现治疗组疗效均明显优于对照组(P＜0.05)。由此可见，化疗配合十全大补汤加味，能减轻化疗导致的骨髓抑制，提高化疗的定时定期完成率，从而提高肿瘤治疗有效率。

姬广伟等[16]采用大补元煎辅助乳腺癌患者术后化疗71例，观察发现，治疗组在化疗第1周后，血小板减少发生率较对照组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；在化疗第2周后，治疗组较对照组在白细胞、血红蛋白和血小板减少发生率上明显降低（P＜0.05）。而且治疗组和对照组在化疗后乏力、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、心悸和脱发等临床症状比较中，差异也有统计学意义（P＜0.05）。结果提示：大补元煎在防治乳腺癌化疗后骨髓抑制时，具有降低白细胞、血红蛋白和血小板减少程度，明显改善临床症状，大大提高患者生活质量的作用，值得在临床上推广应用。

3.3 其他复方的研究 一些其他的非传统方剂、以益气扶正，健脾生血为主的自拟方对减轻化疗后骨髓抑制的发生有良好疗效，临床上应用广泛。

蔡新生等[17]采用自拟脾肾方（党参、麸炒白术、茯苓、生地黄、熟地黄、黄精、女贞子、枸杞子、菟丝子、当归、鸡血藤、鸡内金、炙甘草）防治化疗引起的骨髓抑制60例，结果表明脾肾方可预防骨髓抑制，且能明显加速抑制后骨髓的恢复，同时明显改善患者的临床症状，提高卡氏评分分值，增强机体免疫功能。

宫平等[18]观察健骨复血汤对化疗造成骨髓抑制的影响。将40例符合纳入标准的患者随机分为观察组和化疗组，结果表明治疗组骨髓抑制情况明显好于对照组，两组比较有显著性差异(P＜0.05)；生活质量和体重变化观察组明显优于对照组(分别P＜0.05和P＜0.01)。说明健骨复血汤可以明显改善化疗后骨髓抑制情况，提高患者生存质量，有助于患者完成相应的抗肿瘤化学药物治疗过程。

李聚林等[19]观察补气生血精胶囊治疗恶性肿瘤放化疗后骨髓抑制的有效性和安全性。治疗后治疗组与对照组相比外周血白细胞、血红蛋白明显提高(P＜0.05)，血小板提高程度差异无统计学意义(P＞0.05)。骨髓抑制程度比较：白细胞、血红蛋白抑制明显改善(P＜0.05)，血小板抑制改善程度差异无统计学意义(P＞0.05)。结果发现，补气生血精胶囊对放化疗后骨髓抑制具有防治作用。

马廷行[20]观察升柏和味海参口服液防治非小细胞肺癌化疗引起骨髓抑制的疗效。结果发现，化疗结束后第1天、第3天，治疗组与对照组相比白细胞、中性粒细胞、血小板的减少程度无显著性差异(P＞0.05)，第5天、第7天治疗组白细胞、中性粒细胞、血小板减少程度无明显小于对照组(P＜0.05)，两组血红蛋白的降低程度无显著性差异(P＞0.05)，治疗组使用粒细胞集落刺激因子的总量较对照组明显减少(P＜0.05)。由此得出结论，升柏和味海参口服液可防治非小细胞肺癌化疗引起的骨髓抑制。

3.4 其他方法的研究 除了传统的中药，有学者还根据中医理论应用针灸、穴位注射等手段治疗化疗后骨髓抑制，同样取得了良好疗效。

刘龙彪等[21]将恶性肿瘤化疗后出现Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制的患者随机分成对照组与治疗组。治疗组68例患者在化疗开始后，取单侧足三里进行艾炷灸，1日1次，两侧足三里交替使用。对照组化疗结束后第5d给与G-CSF 75µg，每日1次，连续3d。结果显示，对照组与治疗组患者白细胞和中性粒细胞变化比较在化疗后第5～9天存在显著差异(P＜0.05)，在化疗后的第11～13天时对照组与治疗组的白细胞和中性粒细胞无显著差异(P＞0.05)。此方法简便廉验，是治疗化疗后骨髓抑制的方法之一。

刘琨[22]观察隔蒜铺灸治疗恶性血液病化疗后骨髓抑制患者30例，对照组采用常规化疗，对照组在化疗基础上加用隔蒜灸腹部外治，每次30min，每日1次，6d1个疗程。2组骨髓造血恢复时间、化疗后合并感染比较差异有显著性(P＜0.05)。在中医证候学方面比较发现，33例治疗组中显效2例，有效24例，无效4例。22例对照组中显效0例，有效13例，无效9例。取得了较好的临床疗效。

3.5 实验研究 近些年来，中医药在化疗中的作用不仅仅体现在临床的观察上，许多实验研究结果也在给中药在化疗中的减毒提供着更为有利的理论依据。

刘曾敏等[23]观察八珍汤对骨髓抑制小鼠造血功能的影响，探讨其造血调控作用机制。其将实验小鼠分为正常对照组、模型组和八珍汤低、中、高剂量组，除正常组外，其它四组采用60Coγ照射和注射环磷酰胺复合制备骨髓抑制小鼠模型。造模完成的第2天开始给药，正常对照组和模型组每只小鼠灌胃0.2ml/d的生理盐水；八珍汤低、中、高剂量组分别给予5、10、15mg/kg，给药7d后采用原位杂交技术测定骨髓细胞凋亡相关蛋白BaxmRNA表达的影响。结果显示八珍汤各组均能降低骨髓细胞中BaxmRNA的表达，而以中剂量组效果最为显著。说明八珍汤能拮抗骨髓细胞凋亡、促进骨髓造血功能的恢复。

严苏纯[24]比较当归补血汤煎剂及颗粒剂对骨髓抑制小鼠造血机能调控的影响来比较它们之间的疗效差异。当归补血汤煎剂、颗粒剂均能改善骨髓抑制小鼠的造血机能，其中配方颗粒剂疗效较为突出。

郑轶峰等[25-26]观察右归丸、左归丸对骨髓抑制小鼠外周血、造血干细胞增殖能力、骨髓细胞周期和凋亡的影响，并探讨其可能作用机制。右归丸可能通过促进G0期造血干细胞进入细胞周期，进行增殖；加速骨髓细胞修复受损的DNA，通过G1/S和S期监测点；抑制造血细胞的凋亡；调节造血细胞增殖与凋亡间的平衡等机制，从而促进损伤骨髓造血功能恢复。左归丸可能通过促进G0期造血干细胞进入细胞周期，进行增殖；加速骨髓细胞修复受损的DNA，通过G1/S和S期监测点；抑制造血细胞的凋亡等机制，从而促进损伤骨髓造血功能恢复。

4 问题与展望

近年来，医学界对于放化疗后骨髓抑制的研究非常活跃。我们看到了中医药

在该领域的优势所在。但还有一些问题有待于解决，例如：对大方、复方的研究较多，所用制剂量大、药味多，对组方配伍、拆方的研究有待深入；对小方、单方研究不多，特异性较差，对进一步探讨中药药理带来了困难；临床研究缺乏规范化的设计，随机、对照、双盲的研究较少，疗程长短相差较大，影响了疗效评价的说服力；多数文献重视放化疗后骨髓抑制的治疗研究，忽视了放化疗导致骨髓抑制的预防问题等。因此对于中医药在化疗后骨髓抑制方面的研究仍有很大的挖掘空间，作为中医人，我们任重而道远。

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10.3969/j.issn.1672-2779.2010.23.170

1672-2779（2010）-23-0206-03

※ 河北省中医药管理局课题

2010-10-14）