头孢菌素致尿毒症患者中枢神经系统不良反应临床分析

陈莹 张开俊 赵进

头孢菌素致尿毒症患者中枢神经系统不良反应临床分析

陈莹 张开俊 赵进

目的探讨头孢菌素引起尿毒症患者中枢神经系统不良反应的发生原因及防治措施。方法回顾性分析我院2008年12月～2009年5月以来的4例尿毒症患者应用头孢菌素后出现中枢神经系统症状的病例，观察其临床表现、实验室检查及对治疗的反应和疾病转归。结果3例停用头孢菌素并加强血液透析,症状完全消失；1例家属放弃治疗后死亡。结论部分尿毒症患者使用常规量头孢菌素可引起中枢神经系统不良反应,应该高度警惕，及时诊断和治疗。

头孢菌素；尿毒症；中枢神经系统；不良反应

头孢菌素类抗生素广泛应用于临床, 其中第三代和第四代因肾毒性小、具有广谱抗菌活性等特性在尿毒症患者中广泛应用, 但尿毒症患者应用不当时会出现严重的中枢神经系统症状。我院2008年12月～2009年5月有4例尿毒症患者在应用头孢他啶(第三代)和头孢吡肟(第四代)后出现中枢神经系统不良反应,现分析如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 4例患者中男性2例,女性2例,年龄43～69(平均56)岁，均符合尿毒症诊断标准。其中原发病为慢性肾小球肾炎2例,糖尿病肾病1例,痛风肾1例。4例均行普通血液透析,透析时间半个月～6a,每周透析2次，每次4h。所有患者肝功能均正常。使用抗生素原因均为呼吸道感染。

1.2 用药情况 头孢吡肟3.0g/d2例、4.0g/d1例, 头孢他啶4.0g/d1例。所有患者均未联合使用其他抗生素,未使用其他可致神经精神症状药物。

1.3 临床表现 本组均在使用药物3～7(平均4.5)d后出现中枢神经系统不良反应, 临床表现：1例为深昏迷，3例为失语、不能入睡、神情淡漠、肌肉震颤、惊厥，其中1例患者出现癫痫样发作，且4例患者均有血压上升。4例患者出现上述临床表现后，神经系统检查无定位体征。实验室检查除感染征象、肾功能衰竭外，无特异性表现。经CT检查排除脑血管意外、脑肿瘤及其他脑病。

1.4 治疗与转归 发现不良反应后当天停用头孢菌素,改用广谱青霉素类药物抗感染, 并加强血液透析，其中2例行普通透析，1例换用高通量(F60)透析器，透析频率改为隔日1次。上述症状在2～4d(平均3d)后缓解、消失,无后遗症状, 1例患者透析时因血压过低下机，患者家属拒绝继续透析，抗感染、对症治疗2d后神志有所恢复,但第3d神志又转为模糊，患者家属放弃一切治疗, 第5d死亡。

2 讨论

1945年，在肾衰动物身上首次发现β-内酰胺类抗生素的致癫痫作用[1]。近年来头孢菌素的神经毒性被越来越多地报道，尤其在老年、肾功不全、有神经系统疾病患者中容易发生，神经系统症状主要表现为烦躁、失语、肌阵挛、扑翼样震颤、癫痫、昏迷等[2]。在本研究的病例中排除了透析不充分、水电解质酸碱平衡紊乱、脑血管病变、血糖过高或过低及其他药物等引起的神经精神症状等原因,可确定中枢神经系统不良反应是由头孢菌素引起的。患者发病潜伏期为3～7d，与多数报道一致。头孢他啶不经过代谢，主要以原形自肾小球滤过排出，静脉给药后24h内以原形自尿中排出给药量的84%～87%，中、重度肾功能损害患者本品的消除半衰期延长，当内生肌酐清除率≤2mL/min时，消除半衰期可延长至14～30h。头孢吡肟主要经肾脏排除，临床使用时易导致体内头孢吡肟血浓度及游离型浓度升高，脑脊液中的头孢吡肟的浓度也同步升高[3-4],肾功能不全患者中头孢吡肟的总清除率与肾肌酐消除率相关，在内生肌酐清除率10mL/min的患者中，头孢吡肟的消除半衰期是正常的5倍[5]。由此可见尿毒症患者由于肾小球滤过率降低致使药物蓄积而易发生中枢神经系统不良反应。头孢菌素致中枢神经系统不良反应的机制尚未完全阐明，目前认为主要原因为头孢类药物易透过血脑屏障,致患者脑脊液中药物浓度增加,干扰正常神经递质γ-氨基丁酸GABA活性或减少其生成；抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶等使神经细胞兴奋性增加而出现脑病症状[6]。Sugimato等[7]在体内外动物实验均发现,头孢菌素主要通过干扰GABA受体功能而不是通过N-甲基-D-天(门)冬氨酸(NMDA)受体促进兴奋性神经递质谷氨酸的作用导致惊厥发生。

对头孢菌素致尿毒症患者中枢神经系统不良反应缺乏认识，是延误治疗的关键所在。临床上尿毒症患者在应用头孢菌素类抗生素后一旦出现脑病症状，应高度警惕该类脑病，及时停药。在本研究的病例中除及时停药、予以对症处理外，有3例加强了血液透析，死亡1例仅透析2h。所以加强血液透析在治疗中是否起关键作用还有待进一步研究。

总之，尿毒症患者发生感染时，不可避免要使用抗生素。对于尿毒症患者尤其是老年患者，应用抗生素时要严格掌握用药原则和药代动力学变化，根据情况选用抗生素，明确药物的起始量和维持量，并根据监测情况小心适时调整药物剂量[8]。

[1]Johnson H C,Walker A E.Intraventricular penicillin:a note of warning[J].JAMA,1945,127(4):217-219.

[2]Sonck J,Laureys G,Verbeelen D.The neurotoxicity and safety of treatment with cefepime in patients with renal failure[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(3):966-970.

[3]邹琳.头孢吡肟致阵发性癫痫[J].药物不良反应杂志,2004,6(4):257-258.

[4]Chatellier D,Jourdain M,Mangalaboyi J,et al.Cefepime-induced neurotoxicity:an underestimated complication of antibiotherapy in patients with acute renal failure[J].Intensive Care Med,2002,28(2):214-217.

[5]Barbhaiya R H,Knupp C A,Forgue S T,et al.Pharmacokinetics of cefepime in subjects with renal insufficiency[J].Clin Pharmacol Ther,1990,48(3):268-276.

[6]李祖海.尿毒症患者使用头孢菌素引起中枢神经系统不良反应临床分析[J].安徽卫生职业技术学院学报,2008,7(4):24-25.

[7]Sugimato M,Uchida I,Mashimot,et al.Evidence for the invovo-Ment of GABA (A) receptor blockade in convulsions induced by ceph alosporins[J].Neuropharmacolopy,2003,4(3):304-314.

[8]左力,王梅.慢性肾衰竭时的抗生素调整[J].临床内科杂志,2003,20(4):176-178.

10.3969/j.issn.1009-4393.2010.12.106

618000 四川省德阳市第五人民医院内二科 (陈莹 张开俊 赵进)