以中耳乳突炎为首发症状的韦格纳肉芽肿△

刁明芳 孙建军 洪柳 林井副 郭红光 余永武 童艳

韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis,WG) 是一种多系统免疫性疾病,以肉芽肿、坏死性血管炎为主要特征,通常侵犯上、下呼吸道和肾。本病以耳科症状首发者较少，而且部分患者缺乏其他系统受累的典型表现, 容易被耳鼻咽喉科医生忽视而延误治疗。本文报道1例以中耳炎为首诊表现的WG患者的临床资料并复习相关文献，以提高耳科医生对该病的认识。

1 临床资料

患者，女，25岁，以“双耳听力下降伴耳溢液1月余”于2007年5月14日入院。患者一月前因受凉感冒后出现双耳溢液，分泌物清，无臭味，伴听力减退；当地医院诊断为双耳中耳炎，给予静脉滴注青霉素以及滴鼻、滴耳剂(药名不详)治疗半月，症状无改善，故来海军总医院全军耳鼻咽喉科中心就诊，门诊以“中耳炎”收入院。入院查体：体温36.6℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压120/70 mmHg，心肺未见异常。耳部检查：双侧鼓膜完整、充血明显，标志不清，鼓膜后上方及外耳道后上部膨隆，鼓室内未见液平面。纯音测听示双耳混合性聋(图1)，右耳500～4 000 Hz的气导平均阈值为61.25 dB HL，骨导平均阈值为31.25 dB HL。左耳500～4 000 Hz的气导平均阈值为52.5 dB HL，骨导平均阈值为16.25 dB HL。声导抗测试示双耳B型曲线。颞骨CT显示双耳乳突、鼓窦、上鼓室、鼓室内密度增高影(图2)。诊断为中耳乳突炎。血尿常规正常，肝肾功能正常。于2007年5月28日在局麻下行左侧乳突切开、鼓室探查、鼓室成形术。耳后切口，经鼓窦进入上鼓室。术中见乳突、鼓窦及上鼓室有肉芽组织；听骨链完整但被肉芽组织包裹，砧镫关节脱位；鼓室黏膜水肿，鼓膜完整。完全清理乳突、鼓窦及上鼓室的病变组织，取下砧骨、剪除锤骨头以清理听骨下病变，清除镫骨周围之病变组织；自体骨粉填塞上鼓室、鼓窦，乳突表面及后上带蒂颞肌与骨粉共同填塞乳突腔，自体砧骨塑形置于锤骨柄与镫骨头之间，重建听骨链。耳道皮瓣复位，缝合切口，明胶海绵及碘仿纱条填塞外耳道。术后病理示黏膜慢性炎症，纤维组织增生(图3)。术后10天抽取左耳道填塞的碘仿纱条，见乳突腔颞肌筋膜愈合不良，鼓室内有脓性分泌物。

图1 患者激素和环磷酰胺治疗前的听力图

图2 患者颞骨CT图 显示双耳乳突、鼓窦、上鼓室、鼓室内密度增高影，无骨质破坏图3 患者中耳黏膜病理切片 术腔黏膜慢性炎症伴纤维组织增生(HE ×200)图4 患者肾脏病理检查涂片 肾小球纤维细胞型大新月体形成伴肾小球毛细血管局灶纤维素性坏死 ↑示： 间质小血管炎(HE ×250)

2007年6月8日患者体温达到38.0℃，血红蛋白由入院时107 g/L下降到85 g/L,6月29日血肌酐232 μmol/L(5月15日血肌酐55 μmol/L)。尿常规：蛋白++，红细胞满视野，白细胞5～10/HP,比重1.014,pH6.0，经抗炎治疗后7月4日血肌酐升高到251 μmol/L，血白蛋白21.7g/L，补体C3 1 450 mg/L。患者体温37～39℃之间，体重无减轻，大小便正常。

2007年7月5日行肾脏穿刺活检术，病理检查肾小球见大细胞性新月体伴肾小球内毛细血管局灶纤维素样坏死(图4)，诊断为系统性血管炎肾损害。抗中性粒细胞胞浆抗体( c-ANCA)阳性，抗蛋白酶3 (抗PR3)-ANCA 50%(正常值<17%)(北大医院检查)，明确诊断为韦格纳肉芽肿肾损害。给予环磷酰胺与泼尼松龙冲击治疗以及抗感染、补铁等对症治疗。一周后体温降至正常，两周后听力状况改善(图5)，右耳500～4 000 Hz气导平均阈值为38.75 dB HL， 骨导平均阈值为20 dB HL， 分别较治疗前降低了22.5和11.25 dB；左耳500～4 000 Hz气导平均阈值为8.75 dB HL，骨导平均阈值为11.25 dB HL，分别较治疗前降低了30和5 dB。血肌酐下降至162 μmol/L。出院时建议患者有规律地应用激素治疗，口服强的松片50 mg/d，每1个月进行环磷酰胺冲击治疗，0.4克/次，累计剂量达8.0 g后逐渐减少剂量，至强的松片15 mg/d，每三个月进行环磷酰胺冲击治疗。随访至2009年12月，患者无咳嗽、咽痛，四肢乏力明显缓解，c-ANCA阳性，双耳听力仍为混合性聋，无进一步改善。

图5 患者激素和环磷酰胺治疗后的听力图显示双耳听力状况较治疗前明显改善

2 讨论

WG患者以头颈部为首发症状的比例占73%。鼻部和付鼻窦受累的几率是85%，表现为鼻黏膜鹅卵石样变，水肿、结痂[1]。耳部受累发生率约19%～61% ,但是以耳部病变为首发症状的病例少见[2]。WG耳部病变主要包括以下类型[3]:①急性中耳炎最常见，约占90%，主要因咽鼓管阻塞、鼻腔和鼻咽部疾病所致,可双耳受累也可单耳发病，其中有20%～40%的患者在疾病发展的某一时期需要鼓膜置管[4]；②感音神经性聋，占43%，听力下降可呈急性或渐进性，持续数天到数周，可伴有耳鸣。导致感音性聋的原因不详，可能是耳蜗血管炎、肉芽组织压迫耳蜗神经、免疫复合物沉积于耳蜗[4]。疾病缓解后耳鸣仍可存在；③慢性中耳炎，占24%，系中耳黏膜或者乳突腔的感染或破坏，常见致病菌为金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，临床表现与不伴WG的慢性中耳炎相似，早期很难区分[4]，表现为传导性聋、耳漏、中耳和乳突腔内可见肉芽肿；④眩晕，不常见，可能是中枢神经系统的多神经炎或者是内耳前庭支免疫复合物沉积；⑤面瘫，占8%，通常伴有中耳炎，病变直接累及损害面神经或颞骨内(特别是鼓室段)面神经受肉芽组织压迫[5]。Abdou[6]在对701例WG患者调查中，主诉为鼻窦炎占61%，肺部症状占62%，关节疼占43%，咳嗽占34%，耳聋占36%；相对于耳部，鼻腔和鼻窦是较易受累的部位。

本例患者以中耳乳突炎为首发症状，WG临床表现不典型。根据临床表现及听力学和影像学检查诊断为中耳乳突炎，对患者进行了乳突切开、鼓室探查、鼓室成形术，术后患者听力改善不明显，并出现肾脏损伤的临床表现。提示对中耳炎积极治疗而效果不佳时，应考虑是否存在全身疾病。影响中耳和颞骨的全身性疾病包括[7]：肉芽肿、感染性疾病、骨部病变、肿瘤、胶原血管病、免疫缺陷病等。WG的中耳病变需要与以下疾病进行鉴别诊断：结核病、梅毒、莱姆病、真菌感染、肉状瘤病、结节性多动脉炎、Churg-Strauss综合征、显微镜下多血管炎(microscopic polyangitis,MPA)、颞骨恶性肿瘤、腮腺炎等[8]。气化良好的乳突腔内肉芽组织快速增殖，或伴有难治性中耳炎时，要高度怀疑WG。

WG的确诊依赖于病理学和实验室检查，病理检查是WG确诊的重要依据，活检部位决定了病理结果，必要时可重复活检。但是耳部组织学检查常为非特异性的，很难根据病理切片得到正确诊断。本例患者的中耳腔病理改变为黏膜慢性炎症，纤维组织增生，其确诊来自于肾脏穿刺活检结果，故非特异病理学结果是WG早期诊断困难、甚至延误治疗的原因之一。

抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA) 对WG的早期诊断有较大的价值,是其血清标志物，可作为诊断及监测WG的主要指标[9]，诊断的特异性为80%，敏感性为90%，但ANCA检测的准确率与病变部位有关，全身型达97%，局限型仅为60%。ANCA可作为疾病发展和治疗转归的指标[2]。当耳部病变为WG首发症状时，ANCA检测可以帮助早期诊断。但是ANCA阴性不能排除WG，需定期检测，动态观察。WG的诊断需要结合临床，当出现肺部、肾脏表现和ANCA检测阳性时，即可诊断为WG。ANCA是中性粒细胞丝氨酸蛋白酶-3(proteinase-3 ，PR3)和髓过氧化物酶(myeloperoxidase)的抗体，PR3抗体是WG的特征性抗体，而髓过氧化物酶抗体是非特异性的。本例患者肾病理结果为系统性血管炎肾损害，c-ANCA阳性，抗PR3- ANCA大于正常值，可明确诊断为韦格纳肉芽肿肾损害。

WG的药物治疗包括急性期治疗和维持期治疗，当中耳、内耳受累且有急性发作时，推荐联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂[3]，可大大降低WG的致死率，疾病缓解率达到70%。糖皮质激素可使淋巴结和脾脏的淋巴细胞数量和体积减少。环磷酰胺可降低糖皮质激素的剂量，有助于控制血管炎，提高激素的免疫抑制效果，干扰淋巴结和骨髓的淋巴细胞扩散。本例患者经急性环磷酰胺与泼尼松龙冲击治疗后，听力改善，血肌酐下降。病情缓解后转为维持期治疗，目的是保持病情稳定，减少并发症，推荐药物有糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素。本例患者经服用糖皮质激素和规律环磷酰胺冲击治疗，效果较好。

WG主要靠药物治疗，外科干预虽可延缓头颈部病变的发展，但并非首选，只有当免疫抑制无效时才考虑手术。对于病变累及中耳、乳突的患者,可谨慎考虑中耳乳突手术, 但其效果不确定，术后病情可能无缓解。本例患者术后即出现伤口不愈、听力无改善，并出现肾脏受累症状。对于面瘫患者不建议施行面神经手术，因不仅无助于面瘫恢复,还存在术中损伤面神经的风险[4]。

3 参考文献

1 Tami TA. Granulomatous diseases and chronic rhinosinusitis[J]. Otolaryngol Clin North Am,2005,38:1 267.

2 Ferri E, Armato E, Capuzzo P, et al. Early diagnosis of Wegener’s granulomatosis presenting with bilateral facial paralysis and bilateral serous otitis media[J]. Auris Nasus Larynx,2007，34：379.

3 Takagi D, Nakamaru Y, Maguchi S, et al. Otologic manifestations of Wegener’s granulomatosis[J]. Laryngoscope,2002,112:1 684.

4 Gottschlich S,Ambrosch P,Kram Rowski D,et al.Head and neck manifestations of Wegener’s granulomatosis[J].Rhniology, 2006,44:277.

5 王军,肖水芳,秦永,等.以面神经麻痹为首诊表现的Wegener肉芽肿病一例[J].北京大学学报(医学版)，2007,39：434.

6 Abdou NI, Kullman GJ, Hoffman GS, et al. Wegener's granulomatosis: Survey of 701 patients in north america. Changes in outcome in the 1990s[J]. J Rheumatol,2002; 29:309.

7 Shiva Prasad BN, Balasubramanian R. Chronic otitis media and facial paralysis as a presenting feature of Wegener's granulomatosis[J]. Singapore Med J,2009,50:155.

8 Gottschlich S, Ambrosch P, Kramkowski D, et al. Head and neck manifestations of Wegener's granulomatosis[J]. Otolaryngol Clin North Am,2003,36:685.

9 Drinias V, Florentzson R. Facial palsy and Wegener's granulomatosis[J].Am J Otolaryngol,2004,25:208.