阿奇霉素软胶囊的制备工艺研究

李琴，张玉芝

(南京海陵中药制药工艺研究有限公司，210049)

阿奇霉素临床应用时对胃肠道有刺激性，可同时服用碳酸氢钠片减少该药对胃肠道的刺激作用。阿奇霉素对酸较稳定，组织渗透性好，临床应用广泛［1］。软胶囊是近几年来比较新颖的药物剂型之一，吸收速度快，同时可以有效地保存药物的活性，生物利用度较高。目前，市场有阿奇霉素软胶囊上市，笔者考察阿奇霉素软胶囊的最佳制备工艺，以期降低工业生产成本，缩短生产周期。

1 仪器与试药

RJNJ-2软胶囊机(北京天民制药机械有限公司)。阿奇霉素(浙江耐司康药业有限公司，批号:20100108)，明胶(沈阳化学试剂厂，批号:20091201)，聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)-1000，PEG400，PEG600(天津天成制药有限公司)。

2 方法与结果

2.1 内容物的制备

2.1.1 助悬剂的选择 取 PEG1000，PEG400，PEG600各10 g置于蒸发皿中，加热，使溶解，取等量的溶液滴加在60℃倾斜的玻璃板上，根据铺展的距离来判定该样品的流动性。本实验重点考察内容物的流动性，以便于工业化灌装，结果见表1。结果表明，空白基质中，PEG600和PEG400均具有比较好的流动性，利于灌装，所以选择PEG600作为助悬剂。

2.1.2 混悬液稳定性考察 内容物的稳定性及重新分散实验混悬液稳定性系通过测定沉降容积来考察，表达公式为F=Ha/Ho(Ha为每隔一定时间沉降物的高度，Ho为混悬液分散相的原始高度)，根据常用的药物∶基质=1∶3(即阿奇霉素∶PEG600=1∶3)的比例，平行3次进行内容物的稳定性观察研究，结果F为0.95 ～0.98，表明本品内容物在6 h内稳定，12 h 后沉降容积减少，但在搅拌或振摇后则变为流动性良好的均匀“液态”，说明本品的稳定性良好，重新分散均匀，可以满足做为软胶囊内容物的要求。

表1 3种助悬剂对流动性的影响

2.2 软胶囊囊壳的选择

2.2.1 正交实验设计优选工艺 明胶是最常用的软胶囊囊壳材料之一，同时，囊壳中添加增塑剂，可以增加胶体的可塑性，使囊壳柔软，富有弹性。甘油是最常用的增塑剂［2］，因此考察甘油和明胶的比例显得格外重要。囊壳［3-4］的组成成分主要是明胶、甘油、水，因此选定明胶与甘油的比例(A)、水与明胶比例(B)、溶胶温度(C)3个因素为主要因素，按L9(34)设计正交实验，以制成软胶囊的崩解时间作为评价指标，根据结果确定囊材配比及溶胶温度。

表2 3个因素水平情况表

按照表2的因素水平进行实验，软胶囊干燥后测定崩解时间，根据崩解时间长短进行评分，评分标准:5～15 min为100～81分，16～25min为80～71分，26～35 min为70～61分，36～45 min为60～51分，46～55 min为50～41分，＞55 min为40～11分，结果见表3。方差分析见表4。从直观分析可知A2B3C2为最佳方案，由方差分析结果可以看出，A、B差异有统计学意义(P＜0.05)，C 差异无统计学意义(P＞0.05);结合直观分析和生产实际，从节省能源降低成本的角度考虑，确定最佳方案为A2B3C1，即囊材的配比为明胶∶甘油∶水=2∶1∶1.5，溶胶温度定为60℃。

表3 正交实验设计的结果

表4 方差分析结果

2.2.2 最佳工艺验证 按上述实验得出的优选工艺A2B3C1进行验证实验，即囊材的配比为明胶∶甘油∶水=2∶1∶1.5，溶胶温度定为60℃。结果所制得的阿奇霉素软胶囊的崩解时间为12～18 min，符合《中华人民共和国药典》2010年版规定，说明该工艺条件合理，适合于大生产。

2.3 干燥工艺 刚压制好的胶丸干燥时间太短，成品较软;干燥时间太长，成品较硬，囊壳较脆，易裂。囊壳经干燥后，其水分应控制在6% ～10%［5］。选用常用的35℃进行鼓风干燥，考察软胶囊的含水量，见图1。实验过程中，选定相对湿度范围控制在30% ～45%，此湿度为符合《药品生产质量管理规范》(GMP)厂房的常规湿度环境，比较易于控制，同时可以降低成本。在相对温湿度为30% ～5%的环境下，干燥温度为35℃，随干燥时间延长，软胶囊的含水量逐渐降低。参照实验结果，选择阿奇霉素软胶囊的干燥艺条件为6～8 h比较合适。

图1 干燥时间对软胶囊含水量的影响

3 讨论

通过研究阿奇霉素软胶囊的制备工艺，确定了其最终成型生产工艺为:原料药与基质的配比为阿奇霉素∶PEG600=1∶3;软胶囊囊壳的最佳配比为明胶∶甘油∶水=2∶1∶1.5，溶胶温度为60℃;采用RJNJ-2型软胶囊机，相对温湿度控制在30% ～45%，在35℃时，鼓风干燥6～8 h即可。

从阿奇霉素软胶囊崩解时限的测定结果可以看出，阿奇霉素软胶囊经不足20 min即崩解，说明阿奇霉素软胶囊体外崩解快，为提高阿奇霉素软胶囊的口服生物利用度奠定了基础。同时，软胶囊可克服硬胶囊易吸潮而不稳定的缺点，确定的该工艺可行，可控，成本低。

［1］孙蓓蓓，许静，徐康康.RP-HPLC法测定注射用阿奇霉素有关物质［J］.安徽医药，2009，13(12):1491－1492.

［2］郑文杰，刘建平，陈华东.软胶囊囊壳材料的研究概况［J］.药学进展，2007，31(11):491－495.

［3］哈娜，杨习江，赵宇新.]胶囊的制备工艺［J］.医药导报，2010，29(4):515－518.

［4］刘宏飞，郭宏，臧蕾，等.利巴韦林软胶囊的制备与质量控制［J］.医药导报，2005，24(8):716－717.

［5］刘宝书，王如伟.中药软胶囊的辅料与制备工艺研究进展［J］.医药导报，2010，29(6):764－767.